Эффекты инъекций ботулотоксина у пациентов с наследственной спастической параплегией (SPASTOX)

Вступление

Наследственные спастические параплегии (СПГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний с общим преобладающим признаком: спастичностью нижних конечностей и затруднением ходьбы. Неврологическое обследование выявляет спастичность, преувеличенные и патологические рефлексы, такие как симптом Бабинского, и незначительную гипестезию. Спастичность более выражена при ходьбе, чем при пассивных движениях. Слабость может присутствовать или отсутствовать, и обычно она менее инвалидизирующая, чем спастичность, особенно в первые годы болезни. Повышение тонуса приводит к уменьшению амплитуды движений и нарушению осанки, что в совокупности приводит к очень медленной походке, падениям и деформациям суставов. Клинически СПГ подразделяют на чистую и осложненную формы. Первый характеризуется почти исключительной дисфункцией пирамидных путей. Также присутствуют незначительные сенсорные и сфинктерные нарушения. Сложные подтипы включают широкий спектр сопутствующих признаков, таких как атаксия, снижение когнитивных функций и потеря зрения. Генетически SPG делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные формы. Чистые формы в основном наследуются по аутосомно-доминантному типу, тогда как аутосомно-рецессивные формы чаще всего проявляются как осложненные формы. Хотя эта корреляция генотип-фенотип полезна с клинической точки зрения, она не всегда верна. Наиболее используемая классификация SPG основана на локусе, в котором находится мутировавший ген. Каждый подтип обозначается инициалами SPG, за которыми следует номер, соответствующий определенному гену. Номер гена устанавливается в соответствии с хронологическим порядком идентификации каждого локуса.

Открытие новых генов и расшифровка молекулярных путей SPG привели к лучшему пониманию болезни за последние несколько лет. Несмотря на это, вариантов лечения очень мало. Не проводилось плацебо-контролируемых клинических испытаний для оценки каких-либо терапевтических вмешательств при СПГ. Часто используются пероральные антиспастические средства, такие как баклофен и тизанидин. При неадекватном ответе или наличии значительных побочных эффектов можно попробовать инъекции ботулотоксина. Вещество блокирует высвобождение ацетилхолина из пресинаптической щели. При меньшей активации никотиновых рецепторов в постсинаптических соединениях мышечное сокращение подавляется. Ботулинический токсин (Btx) является препаратом первой линии для лечения двигательных расстройств, таких как цервикальная дистония, блефароспазм и спастичность руки после инсульта. Исследования с Btx у пациентов с SPG ограничены небольшими открытыми сериями случаев, и нет убедительных доказательств того, что пациенты действительно получают пользу от этой терапии. Обоснование его использования основано на общепризнанных знаниях о том, что Btx снижает мышечный тонус. С другой стороны, функциональное влияние на походку малоизвестно, равно как и влияние, которое это лечение может оказать на такие симптомы, как усталость и боль.

Обоснование Спастичность является наиболее инвалидизирующим проявлением у пациентов с СПГ. Несмотря на недавние успехи в генетической и патогенетической характеристике заболевания, терапевтических возможностей не так много. Использование пероральных антиспастических средств ограничено частыми побочными эффектами, такими как сонливость и сонливость. Поэтому исследователи разработали рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование для оценки эффективности и безопасности инъекций Btx у пациентов с SPG. Первичным показателем результата будет скорость ходьбы, оцениваемая с помощью теста ходьбы на 10 метров через 8 недель после инъекции. Каждому участнику будет предложен один сеанс инъекций с Btx и один с плацебо (состоящий из стерильного хлорида натрия), каждый из которых разделен периодом в 6 месяцев.

Цели Общая цель Оценить эффекты инъекций Btx по сравнению с инъекциями плацебо в когорте пациентов с SPG. Первичным результатом будет увеличение скорости ходьбы, мера, отражающая функциональное улучшение. Вторичные результаты будут включать измерения спастичности, боли и усталости.

Конкретные цели

• Исследовать, улучшают ли инъекции Btx максимальную скорость ходьбы у пациентов с SPG по сравнению с инъекциями плацебо.
• Изучить влияние лечения по сравнению с плацебо на следующие функциональные показатели: рейтинговая шкала спастической параплегии (SPRS), визуальная аналоговая шкала боли, краткая инвентаризация боли, модифицированная шкала воздействия усталости, спастичность Эшворта и мышечная сила (через шкалу Совета медицинских исследований). для приводящих мышц и трехглавой мышцы голени.

Методы Отбор пациентов Пациентов будут отбирать в ходе регулярных консультаций в двух университетских больницах Бразилии: Университете Кампинас (UNICAMP) и Федеральном университете Параны (UFPR).

Оценка размера выборки Расчет размера выборки был основан на недавнем предварительном исследовании (Niet, 2015), в котором 15 пациентам с аутосомно-доминантной спастической параплегией были проведены инъекции Btx в трицепс голени. Это спровоцировало увеличение скорости ходьбы на 9% через 4 недели и на 12% через 18 недель. Оценив эффект 12% для значения альфа 0,08 и значения p 0,05, исследователи получили N из 54 человек после поправки на возможные потери (приблизительно 10%). Для оценок использовалась версия Stata 13.1.

Процедуры Все набранные пациенты будут рандомизированы для получения инъекций Prosigne (ботулинический токсин A) или раствора плацебо (стерильный хлорид натрия 0,9%). Каждый пациент в группе лечения получит 400 единиц ботулотоксина. 100 ЕД будут введены в приводящие мышцы каждой ноги и 100 ЕД будут введены в каждую трехглавую мышцу голени с обеих сторон. Растворы ботулинического токсина и плацебо будут приготовлены слепым исследователем. Prosigne будет разбавлен стерильным хлоридом натрия (10 ЕД/0,2 мл). В течение 24-28 недель после первого лечения группы будут заменены. Те пациенты, которые получали ботулинический токсин, будут получать раствор плацебо и наоборот (точка пересечения). Во время исследования все пациенты будут ориентированы на поддержание постоянного приема лекарств. Они получат пояснительный лист относительно упражнений на растяжку, по крайней мере, за месяц до лечения, и будут обучены физиотерапевтом выполнять эти упражнения два раза в неделю.

Анализ и интерпретация данных Пациенты будут оцениваться опытным слепым неврологом в отношении параметров эффективности исследования. Эта оценка будет проводиться непосредственно перед каждым разделом лечения и через 8 недель после него. Первичным показателем результата будет максимальная скорость ходьбы. Каждому пациенту будет предложено пройти 10 метров босиком 3 раза так быстро, как он может. В качестве окончательного показателя будет использоваться средняя скорость между тремя испытаниями. Вспомогательные устройства разрешены. Рейтинговая шкала спастической параплегии (SPRS), модифицированная шкала спастичности Эшворта, шкала Совета медицинских исследований для мышечной силы (для приводящих мышц, групп мышц бедра и трицепса голени), визуальная аналоговая шкала боли, краткая инвентаризация боли и модифицированная шкала воздействия усталости вместе с скорость комфортной ходьбы на 10 м будет оцениваться в тот же день, что и первичный критерий результата, и служить в качестве вторичного критерия результата.