肉毒杆菌毒素注射对遗传性痉挛性截瘫患者的影响 (SPASTOX)

介绍

遗传性痉挛性截瘫 (SPG) 构成了一组具有共同主要特征的异质性疾病：下肢痉挛和行走困难。 神经系统检查显示痉挛、夸张和病理性反射，如巴宾斯基征和轻微的感觉减退。 患者走路时痉挛比被动运动时更明显。 无力可能存在也可能不存在，并且通常比痉挛更不致残，尤其是在疾病的最初几年。 强直的增加导致运动幅度减小和姿势异常，共同导致步态非常缓慢、跌倒和关节畸形。 临床上，SPG分为单纯型和复杂型。 第一个的特征是锥体束几乎完全功能障碍。 还存在轻微的感觉和括约肌障碍。 复杂的亚型包含多种相关特征，例如共济失调、认知能力下降和视力丧失。 在遗传上，SPG 分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和 X 连锁遗传。 纯型多以常染色体显性方式遗传，而常染色体隐性型多表现为复杂型。 尽管在临床上有用，但这种基因型-表型相关性并不总是正确的。 最常用的 SPG 分类是基于携带突变基因的位点。 每个亚型都由首字母 SPG 指定，后跟与特定基因相对应的数字。 基因编号是按照每个基因座鉴定的时间顺序建立的。

在过去的几年里，新基因的发现和 SPG 分子通路的阐明使人们对这种疾病有了更好的了解。 尽管如此，治疗选择却很少。 没有进行安慰剂对照临床试验来评估 SPG 的任何治疗干预。 经常使用口服抗痉挛剂如巴氯芬和替扎尼定。 当反应不充分或有明显的副作用时，可以尝试肉毒杆菌毒素注射。 该物质阻止乙酰胆碱从突触前间隙释放。 由于突触后连接处的烟碱受体激活较少，肌肉收缩受到抑制。 肉毒杆菌毒素 (Btx) 是运动障碍的一线治疗药物，例如中风后的颈椎肌张力障碍、眼睑痉挛和手臂痉挛。 Btx 在 SPG 患者中的研究仅限于小型开放标签病例系列，并且没有确凿证据表明患者确实从这种疗法中受益。 其使用的基本原理是基于 Btx 减少肌肉紧张的公认知识。 另一方面，对步态的功能影响以及这种治疗可能产生的疲劳和疼痛等症状的影响并不为人所知。

理由 痉挛是 SPG 患者最致残的表现。 尽管最近在该疾病的遗传和致病特性方面取得了进展，但治疗选择却很少。 口服抗痉挛药的使用受到频繁的副作用（如嗜睡和嗜睡）的限制。 因此，研究人员设计了一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验，以评估注射 Btx 对 SPG 患者的疗效和安全性。 主要结果测量将是注射后 8 周通过 10 米步行测试评估的步态速度。 每个参与者将接受一次 Btx 注射和一次安慰剂注射（由无菌氯化钠组成），每次注射间隔 6 个月。

目标 一般目标 在 SPG 患者队列中评估 Btx 与安慰剂注射相比的效果。 主要结果将是增加步态速度，这是一种反映功能增益的指标。 次要结果将包括痉挛、疼痛和疲劳的测量。

具体目标

• 研究与注射安慰剂相比，注射 Btx 是否能改善 SPG 患者的最大步态速度。
• 研究治疗与安慰剂对以下功能测量的影响：痉挛性截瘫评定量表 (SPRS)、视觉类比疼痛量表、短暂疼痛量表、改良疲劳影响量表、Ashworth 痉挛和肌肉力量（通过医学研究委员会量表）用于内收肌和小腿三头肌。

方法 患者选择 患者将在巴西两家大学医院的定期会诊中被选择：坎皮纳斯大学 (UNICAMP) 和巴拉那联邦大学 (UFPR)。

样本量估算样本量计算基于最近的一项探索性研究（Niet，2015 年），其中 15 名患有常染色体显性痉挛性截瘫的患者在小腿三头肌处接受了 Btx 注射。 这在 4 周后激发并增加了 9% 的步态速度，在 18 周后增加了 12%。 估计 alfa 值为 0.08 和 p 值为 0.05 的 12% 影响，研究人员在校正可能的损失（约 10%）后获得了 54 个个体的 N。 Stata 版本 13.1 用于估计。

程序 所有招募的患者将随机接受 Prosigne（A 型肉毒杆菌毒素）或安慰剂溶液（无菌氯化钠 0.9%）的注射。 治疗组中的每位患者将接受 400 单位的肉毒杆菌毒素。 每条腿的内收肌注射 100 单位，双侧每条小腿三头肌注射 100 单位。 肉毒杆菌毒素以及安慰剂溶液将由盲人研究者制备。 Prosigne 将用无菌氯化钠 (10U/0.2mL) 稀释。 在第一个治疗组的 24 到 28 周内将转换。 接受肉毒杆菌毒素治疗的患者将接受安慰剂溶液，反之亦然（交叉点）。 在研究期间，所有患者都将被引导以维持药物的持续使用。 他们将在接受治疗前至少一个月收到一份关于伸展运动的说明表，并将接受物理治疗师的培训，每周进行两次这些运动。

数据分析和解释 患者将由经验丰富的盲人神经科医生评估研究的疗效参数。 该评估将在每个治疗部分之前和之后 8 周立即进行。 主要结果测量将是最大步态速度。 每位患者将被要求尽可能快地赤脚步行 10 米的距离 3 次。 3 次试验之间的平均速度将用作最终测量值。 允许使用辅助设备。 痉挛性截瘫评定量表 (SPRS)、Ashworth 改良痉挛量表、肌肉力量医学研究委员会量表（针对内收肌、大腿和小腿三头肌肌肉群）、视觉类比疼痛量表、简要疼痛量表和改良疲劳影响量表，以及10 米舒适步行速度将作为主要结果测量在同一天进行评估，并将作为次要结果测量。