A botulinum toxin injekciók hatásai örökletes görcsös paraplegiában szenvedő betegeknél (SPASTOX)

Bevezetés

Az örökletes spasticus paraplegiák (SPG) a betegségek heterogén csoportját alkotják, amelynek közös jellemzője: az alsó végtagok görcsössége és járási nehézség. A neurológiai vizsgálat spaszticitást, túlzott és patológiás reflexeket, például Babinski-jelet, valamint kisebb hypoesthesiát tár fel. A görcsösség nyilvánvalóbb, amikor a beteg jár, mint passzív mozgás közben. A gyengeség jelen lehet vagy nem, és jellemzően kevésbé fogyatékos, mint a görcsösség, különösen a betegség kezdeti éveiben. A tónusnövekedés a mozgás amplitúdójának csökkenéséhez és rendellenes testtartáshoz vezet, ami összességében nagyon lassú járáshoz, esésekhez és ízületi deformitásokhoz vezet. Klinikailag az SPG tiszta és bonyolult formákra oszlik. Az elsőt a piramispályák szinte kizárólagos diszfunkciója jellemzi. Kisebb érzékszervi és záróizom zavarok is jelen vannak. A bonyolult altípusok sokféle kapcsolódó jellemzőt foglalnak magukban, mint például az ataxia, a kognitív hanyatlás és a látásvesztés. Genetikailag az SPG-ket autoszomális domináns, autoszomális recesszív és X-kapcsolt formákra osztják. A tiszta formák többnyire autoszomális domináns módon öröklődnek, míg az autoszomális recesszív formák többnyire bonyolult formában nyilvánulnak meg. Bár klinikailag hasznos, ez a genotípus-fenotípus korreláció nem mindig igaz. A leggyakrabban használt SPG-besorolás azon a lókuszon alapul, amely a mutált gént tartalmazza. Mindegyik altípust az SPG kezdőbetűi jelölik, amelyet egy adott génnek megfelelő szám követ. A génszámot az egyes lókuszok azonosításának kronológiai sorrendjében határozzák meg.

Az új gének felfedezése és az SPG-k molekuláris útvonalainak feltárása az elmúlt néhány évben a betegség jobb megértéséhez vezetett. Ennek ellenére nagyon kevés kezelési lehetőség létezik. Nem végeztek placebo-kontrollos klinikai vizsgálatot az SPG terápiás beavatkozásának értékelésére. Gyakran alkalmaznak orális görcsoldó szereket, például baklofent és tizanidint. Ha a válasz nem megfelelő, vagy jelentős mellékhatások jelentkeznek, botulinum toxin injekciót lehet megkísérelni. Az anyag gátolja az acetilkolin felszabadulását a preszinaptikus hasadékból. A nikotinreceptorok kevésbé aktiválódása a posztszinaptikus junctióban az izomösszehúzódás gátolt. A Botulinum Toxin (Btx) a mozgászavarok, például a nyaki dystonia, a blepharospasmus és a stroke utáni görcsös kar első vonalbeli kezelése. Az SPG-ben szenvedő betegeken végzett Btx-vizsgálatok kis, nyílt esetsorozatokra korlátozódnak, és nincs szilárd bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a betegek valóban hasznot húznak ebből a terápiából. Használatának indoklása azon a jól megalapozott tudáson alapul, hogy a Btx csökkenti az izomtónust. A járásra gyakorolt ​​funkcionális hatása viszont nem jól ismert, ahogyan azt sem, hogy ez a kezelés milyen hatással lehet az olyan tünetekre, mint a fáradtság és a fájdalom.

Indokolás SPG-ben szenvedő betegeknél a görcsösség a leginkább fogyatékosító megnyilvánulás. Bár a közelmúltban előrelépés történt a betegség genetikai és patogén jellemzésében, a terápiás lehetőségek szűkösek. Az orális görcsoldók alkalmazását korlátozzák a gyakori mellékhatások, például aluszékonyság és álmosság. Ezért a kutatók randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, keresztezett vizsgálatot terveztek, hogy értékeljék a Btx injekciók hatékonyságát és biztonságosságát SPG-ben szenvedő betegeknél. Az elsődleges eredmény mértéke a járássebesség, amelyet a 10 méteres járásteszttel mérnek fel 8 héttel az injekció beadása után. Minden résztvevőnek alá kell vetni egy injekciót Btx-szel és egy placebóval (amely steril nátrium-kloridból áll), és mindegyiket 6 hónap választja el.

Célkitűzések Általános cél A Btx hatásainak értékelése a placebo injekciókhoz képest SPG-ben szenvedő betegek egy csoportjában. Az elsődleges eredmény a járási sebesség növekedése lesz, ami a funkcionális növekedést tükrözi. A másodlagos eredmények magukban foglalják a görcsösség, a fájdalom és a fáradtság mértékét.

Konkrét célkitűzések

• Annak vizsgálata, hogy a Btx injekciók javítják-e a maximális járássebességet SPG-ben szenvedő betegeknél a placebo injekciókhoz képest.
• A kezelés hatásainak vizsgálata a placebóval szemben a következő funkcionális mérések alapján: Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), Vizuális Analogikus Fájdalom Skála, Rövid Fájdalom Leltár, Módosított fáradtsági hatás skála, Ashworth Spaszticitás és izomerő (az Orvosi Kutatótanács Skála segítségével) adduktorok és triceps surae izmok számára.

Módszerek A betegek kiválasztása A betegek kiválasztása két brazíliai egyetemi kórházban, a Campinas Egyetemen (UNICAMP) és a Paranái Szövetségi Egyetemen (UFPR) folyó rendszeres konzultációk során történik.

A mintanagyság becslése A mintanagyság számítása egy közelmúltbeli feltáró vizsgálaton (Niet, 2015) alapult, ahol 15 autoszomális domináns spasticus paraplegiában szenvedő beteget adtak Btx injekciónak a triceps surae-ba. Ez 4 hét után 9%-kal, 18 hét után 12%-kal növelte a járási sebességet. A 0,08-as alfa-érték és a 0,05-ös p-érték 12%-os hatását becsülve a vizsgálók 54 egyed N-értékét kapták a lehetséges veszteségek korrekciója után (körülbelül 10%). A becslésekhez a Stata 13.1-es verzióját használtuk.

Eljárások Minden felvett beteget véletlenszerűen választanak ki Prosigne (Botulinum Toxin A) vagy Placebo oldat (0,9%-os steril nátrium-klorid) injekcióra. A kezelési csoport minden betege 400 egység botulinum toxint kap. 100 egységet fecskendeznek be az adduktorokba mindkét lábon, és 100 egységet adnak be mindkét triceps surae kétoldali. A botulinum toxint, valamint a placebo oldatokat egy vak kutató készíti el. A Prosigne-t steril nátrium-kloriddal kell hígítani (10 E/0,2 ml). Az első kezelést követő 24-28 héten belül át kell cserélni az első kezelési csoportokat. Azok a betegek, akik botulinum toxint kaptak, placebót kapnak, és fordítva (keresztezési pont). A vizsgálat során minden betegnek a folyamatos gyógyszerhasználat fenntartására kell irányulnia. A nyújtó gyakorlatokról magyarázó lapot kapnak, legalább egy hónappal a kezelés megkezdése előtt, és egy gyógytornász kiképezi őket, hogy hetente kétszer hajtsák végre ezeket a gyakorlatokat.

Az adatok elemzése és értelmezése A betegeket egy tapasztalt és vak neurológus fogja értékelni a vizsgálat hatékonysági paraméterei tekintetében. Ezt az értékelést közvetlenül az egyes kezelési szakaszok előtt és 8 héttel azután kell elvégezni. Az elsődleges eredmény mértéke a maximális járási sebesség lesz. Minden beteget megkérnek, hogy mezítláb 3-szor menjen le egy 10 méteres távolságot, amilyen gyorsan csak tud. A 3 próba közötti átlagsebesség lesz a végső mérték. Segédeszközök használata megengedett. Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), Ashworth módosított spaszticitási skála, Orvosi Kutatótanács skála az izomerőre (adductors, comb és triceps surae izomcsoportokra), vizuális analóg fájdalomskála, rövid fájdalomleltár és a módosított fáradtsági hatás skála, valamint a 10 méter kényelmes gyaloglási sebességet ugyanazon a napon értékelik, mint az elsődleges eredménymérőt, és másodlagos eredménymérőként szolgálnak majd.