Innocuité, tolérabilité, pharmacocinétique et pharmacodynamique du GS-5829 (alobrésib) en monothérapie et en association avec l'enzalutamide chez les participants atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
4 décembre 2020 mis à jour par: Gilead Sciences
Une étude de phase 1b/2 pour évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du GS-5829 en tant qu'agent unique et en association avec l'enzalutamide chez des sujets atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
Cette étude se compose de deux phases : escalade de dose (phase 1b) et extension de dose (phase 2)
La phase d'escalade de dose caractérisera l'innocuité, la tolérabilité et déterminera la dose maximale tolérée (DMT) d'alobrésib en monothérapie et en association avec l'enzalutamide, chez les participants atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC).
La phase d'expansion de la dose évaluera les éléments suivants :
- Dans le groupe 1, l'efficacité de l'alobrésib en tant qu'agent unique chez les participants atteints d'un CPRCm qui ont progressé pendant qu'ils recevaient de l'enzalutamide (peut également avoir reçu de l'abiratérone)
- Dans le groupe 2, l'efficacité de l'alobrésib associé à l'enzalutamide chez les participants atteints d'un CPRCm qui ont progressé pendant le traitement par l'abiratérone (n'ayant peut-être pas reçu auparavant d'enzalutamide)
- Dans le groupe 3, l'efficacité de l'alobrésib associé à l'enzalutamide chez les participants atteints de CPRCm qui ont eu une progression de l'antigène spécifique de la prostate (APS), mais pas de progression radiographique, tout en recevant un traitement par l'enzalutamide (les participants peuvent également avoir reçu précédemment de l'abiratérone)
Aperçu de l'étude
Statut
Résilié
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
31
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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California
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San Francisco, California, États-Unis, 94158
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21231
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Homme
La description
Critères d'inclusion clés :
- Cancer de la prostate histologiquement ou cytologiquement confirmé (les personnes atteintes d'un carcinome neuroendocrine primitif de la prostate sont exclues)
- Doit avoir documenté une maladie évolutive en répondant à au moins un des critères du Groupe de travail sur le cancer de la prostate 2
- Maladie résistante à la castration définie comme un traitement de privation androgénique en cours avec analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou orchidectomie bilatérale et taux de testostérone sérique ≤ 1,73 nmol/l (50 ng/dL) lors de la visite de sélection. Les personnes qui n'ont pas subi d'orchidectomie bilatérale doivent avoir un plan pour maintenir un traitement efficace par analogue de la GnRH pendant la durée de l'essai.
- Maladie métastatique documentée par des lésions osseuses à la scintigraphie osseuse ou par une maladie mesurable des tissus mous par tomodensitométrie/imagerie par résonance magnétique (CT/IRM). Les patients dont la propagation de la maladie est limitée aux ganglions lymphatiques pelviens régionaux ne sont pas éligibles
- Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
Fonction organique adéquate définie comme suit :
- Hématologique : Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L ; Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10 ^ 9 / L (sans transfusion de plaquettes ou de facteurs de croissance dans les 7 jours précédents les valeurs de laboratoire hématologiques obtenues lors de la visite de dépistage)
- Hépatique : Aspartate transaminase (AST) / Alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (si des métastases hépatiques sont présentes, ≤ 5 x LSN) ; Bilirubine totale ou conjuguée ≤ 1,5 x LSN
- Rénal : Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 60 mL/min, calculée par la méthode Cockroft-Gault
- Coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,2
Critères d'exclusion clés :
- Métastases cérébrales connues ou maladie leptoméningée
- Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (Classification de la New York Heart Association > Classe II), angor instable ou arythmie cardiaque grave non contrôlée au cours des 6 derniers mois du cycle 1 Jour 1
- Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'alobrésib, y compris toute nausée, vomissement ou diarrhée non résolue de grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) > 1
- Thérapie antitumorale (chimiothérapie, thérapie par anticorps, thérapie ciblée moléculaire) dans les 21 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, du dosage du médicament à l'étude (6 semaines pour les nitrosourées, la mitomycine C ou les agents moléculaires avec t1/2> 10 jours ); l'utilisation concomitante d'un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) est autorisée pour tous les individus et l'enzalutamide en cours est requise dans le groupe 3.
- Antécédent de syndrome du QT long ou dont l'intervalle QT corrigé (QTc) mesuré (méthode de Fridericia) au dépistage est allongé (> 450 ms).
- Exposition antérieure aux inhibiteurs du bromodomaine (BET)
- Saignement cliniquement significatif dans les 28 jours suivant le cycle 1 Jour 1
- Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
- Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif
- Anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif
- Utilisation d'inhibiteurs modérés/puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4 ou d'inducteurs modérés/puissants du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude (à l'exception de l'enzalutamide dans les bras combinés)
- Preuve de diathèse hémorragique
- Antécédents d'hémoptysie ≥ 2,5 mL/1 cuillère à thé dans les 6 mois suivant le Cycle 1 Jour 1
- Antécédents de varices œsophagiennes ou gastriques de haut grade
- Traitement anticoagulant/antiplaquettaire dans les 7 jours suivant le cycle 1 Jour 1, y compris l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine.
REMARQUE : D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Augmentation de la dose d'alobrésib
Les participants qui ont progressé sous abiratérone et/ou enzalutamide seront recrutés pour recevoir des doses croissantes d'alobrésib jusqu'à 9 mg pour déterminer la DMT.
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Comprimé administré par voie orale une fois par jour.
Autres noms:
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Expérimental: Augmentation de la dose d'alobrésib + enzalutamide
Après une introduction de deux semaines avec l'enzalutamide une fois par jour, les participants qui ont progressé sous abiratérone recevront une dose inférieure ou égale à la DMT d'alobrésib en association avec l'enzalutamide 160 mg une fois par jour.
Sur la base de l'interaction pharmacocinétique (PK) observée, de la toxicité et de la tolérabilité observées lors de l'augmentation de la dose d'un seul agent, la dose d'alobrésib peut être augmentée.
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Comprimé administré par voie orale une fois par jour.
Autres noms:
Capsules administrées par voie orale une fois par jour.
Autres noms:
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Expérimental: Expansion de la dose d'alobrésib (groupe 1)
Les participants recevront une dose inférieure ou égale à la DMT d'alobrésib (sur la base de l'innocuité, de la pharmacodynamie (PD) et de la tolérabilité).
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Comprimé administré par voie orale une fois par jour.
Autres noms:
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Expérimental: Extension de la dose d'alobrésib + enzalutamide (groupe 2)
Les participants recevront une dose inférieure ou égale à la DMT d'alobrésib plus enzalutamide (basée sur l'innocuité, la PD et la tolérabilité).
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Comprimé administré par voie orale une fois par jour.
Autres noms:
Capsules administrées par voie orale une fois par jour.
Autres noms:
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Expérimental: Extension de la dose d'alobrésib + enzalutamide (groupe 3)
Les participants recevront de l'alobrésib plus de l'enzalutamide (la dose sera équivalente à la dose choisie pour le groupe 2).
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Comprimé administré par voie orale une fois par jour.
Autres noms:
Capsules administrées par voie orale une fois par jour.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Escalade de dose de phase 1b : nombre de participants ayant présenté des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: Jour 1 à Jour 28
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Une DLT était une toxicité, considérée comme possiblement liée à l'alobrésib, et qui s'est produite pendant la fenêtre d'évaluation de la DLT (jours 1 à 28) dans chaque cohorte : neutropénie de grade ≥ 4 (nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 500/mm^3), grade Neutropénie ≥ 3 (ANC< 1000/mm^3) avec fièvre (une seule température > 38,3°C ou une température soutenue ≥ 38°C pendant plus d'une heure (h)), thrombocytopénie de grade ≥ 3, saignement de grade ≥ 2 (p. ex. gastro-intestinal, respiratoire, épistaxis, purpura), toxicité non hématologique de grade ≥ 3, sauf nausées ou vomissements de grade 3 d'une durée maximale de 48 h sous traitement médical adéquat et diarrhée de grade 3 qui persiste pendant < 72 h en l'absence de traitement médical maximal, événement indésirable non hématologique lié au traitement (TEAE) de grade ≥ 2 qui, de l'avis de l'investigateur, était d'importance clinique potentielle, de sorte qu'une augmentation supplémentaire de la dose exposerait les participants à un risque inacceptable, interruption du traitement ≥ 7 jours en raison d'une toxicité non résolue.
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Jour 1 à Jour 28
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Extension de la dose de phase 2 : taux de non-progression à la semaine 24 selon les critères du groupe de travail sur le cancer de la prostate (PCWG2)
Délai: Semaine 24
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Le taux de non-progression à la semaine 24 a été défini comme la proportion de participants qui n'ont pas progressé à la semaine 24.
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Semaine 24
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Escalade de dose de phase 1b : Cmax : concentration plasmatique maximale observée d'alobrésib
Délai: Monothérapie : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1 jour 8 et du cycle 2 jour 1 ; Thérapie combinée : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1, jours 1 et 15
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Cmax est la concentration maximale observée de médicament dans le plasma.
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Monothérapie : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1 jour 8 et du cycle 2 jour 1 ; Thérapie combinée : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1, jours 1 et 15
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Escalade de dose de phase 1b : Ctau : concentration de médicament observée à la fin de l'intervalle de dosage de l'alobrésib
Délai: Monothérapie : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1 jour 8 et du cycle 2 jour 1 ; Thérapie combinée : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1 jour 15
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Ctau est la concentration observée de médicament dans le plasma à la fin de l'administration.
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Monothérapie : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1 jour 8 et du cycle 2 jour 1 ; Thérapie combinée : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1 jour 15
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Escalade de dose de phase 1b : ASCdernière : aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, de l'instant zéro à la dernière concentration quantifiable d'alobrésib
Délai: Monothérapie : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1 jour 8 et du cycle 2 jour 1 ; Thérapie combinée : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1, jours 1 et 15
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AUClast est la concentration de médicament au cours du temps allant de zéro à la dernière concentration (aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps).
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Monothérapie : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1 jour 8 et du cycle 2 jour 1 ; Thérapie combinée : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1, jours 1 et 15
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Escalade de dose de phase 1b : ASCtau : aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps sur l'intervalle de dosage de l'alobresib
Délai: Monothérapie : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1 jour 8 et du cycle 2 jour 1 ; Thérapie combinée : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1 jour 15
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L'ASCtau est définie comme la concentration de médicament au fil du temps (l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps sur l'intervalle de dosage).
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Monothérapie : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1 jour 8 et du cycle 2 jour 1 ; Thérapie combinée : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1 jour 15
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Escalade de dose de phase 1b : Tmax : temps (point temporel observé) de la Cmax de l'alobrésib
Délai: Monothérapie : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1 jour 8 et du cycle 2 jour 1 ; Thérapie combinée : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1, jours 1 et 15
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Tmax est le temps observé pour la Cmax de l'alobrésib.
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Monothérapie : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1 jour 8 et du cycle 2 jour 1 ; Thérapie combinée : prédose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1, jours 1 et 15
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Pourcentage de participants ayant eu une réduction ≥ 30 % de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) par rapport au départ à la semaine 12
Délai: Base de référence ; Semaine 12
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La réponse PSA a été définie comme le pourcentage de participants avec une baisse ≥ 30 % du PSA par rapport au départ à 12 semaines.
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Base de référence ; Semaine 12
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Survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à environ 4 ans
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La SSP a été définie comme l'intervalle entre la date de la première dose du médicament à l'étude et la première de la première documentation de la progression définitive de la maladie (évaluée par le PCWG2) ou du décès quelle qu'en soit la cause.
Les critères PCWG2 pour la progression ont été déterminés comme « Déclin par rapport à la ligne de base » lorsque le début du traitement du premier antigène spécifique de la prostate (PSA) augmente ≥ 25 % et ≥ 2 ng/mL au-dessus du nadir et confirmé par une seconde valeur de 3 ou plus semaines plus tard ; "Pas de déclin par rapport au départ" lorsque la progression du PSA est ≥ 25 % et ≥ 2 ng/mL après 12 semaines.
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Jusqu'à environ 4 ans
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Survie globale (OS)
Délai: Jusqu'à environ 4 ans
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La SG est définie comme l'intervalle entre la date de la première dose du médicament à l'étude et le décès quelle qu'en soit la cause.
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Jusqu'à environ 4 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
8 décembre 2015
Achèvement primaire (Réel)
25 octobre 2017
Achèvement de l'étude (Réel)
3 septembre 2019
Dates d'inscription aux études
Première soumission
16 novembre 2015
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
16 novembre 2015
Première publication (Estimation)
17 novembre 2015
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
8 décembre 2020
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
4 décembre 2020
Dernière vérification
1 décembre 2020
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- GS-US-350-1604
- 2015-003741-26 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .