Sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di GS-5829 (Alobresib) come agente singolo e in combinazione con enzalutamide nei partecipanti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

Criteri chiave di inclusione:

• Cancro alla prostata confermato istologicamente o citologicamente (sono esclusi gli individui con carcinoma neuroendocrino primario della prostata)
• Deve aver documentato la progressione della malattia soddisfacendo almeno uno dei criteri del gruppo di lavoro 2 sul cancro alla prostata
• Malattia resistente alla castrazione definita come terapia di deprivazione androgenica in corso con analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o orchiectomia bilaterale e livello sierico di testosterone ≤ 1,73 nmol/l (50 ng/dL) alla visita di screening. Gli individui che non hanno subito un'orchiectomia bilaterale devono avere un piano per mantenere un'efficace terapia con analoghi del GnRH per tutta la durata della sperimentazione.
• Malattia metastatica documentata da lesioni ossee alla scintigrafia ossea o da malattia dei tessuti molli misurabile mediante tomografia computerizzata/risonanza magnetica (TC/MRI). I pazienti la cui diffusione della malattia è limitata ai linfonodi pelvici regionali non sono idonei
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• Adeguata funzione d'organo definita come segue:

  • Ematologici: piastrine ≥ 100 x 10^9/L; Emoglobina ≥ 9,0 g/dL; conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (senza trasfusione piastrinica o fattori di crescita nei 7 giorni precedenti dei valori ematologici di laboratorio ottenuti alla visita di screening)
  • Epatico: Aspartato transaminasi (AST) / Alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (se sono presenti metastasi epatiche, ≤ 5 x ULN); Bilirubina totale o coniugata ≤ 1,5 x ULN
  • Renale: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min calcolata con il metodo Cockroft-Gault
• Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,2

Criteri chiave di esclusione:

• Metastasi cerebrali note o malattia leptomeningea
• Infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classificazione New York Heart Association > Classe II), angina instabile o aritmia cardiaca grave non controllata negli ultimi 6 mesi del Ciclo 1 Giorno 1
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di alobresib, inclusi nausea, vomito o diarrea irrisolti di grado > 1 secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE)
• Terapia antitumorale (chemioterapia, terapia anticorpale, terapia a bersaglio molecolare) entro 21 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, dalla somministrazione del farmaco in studio (6 settimane per nitrosouree, mitomicina C o agenti molecolari con t1/2 > 10 giorni ); l'uso concomitante di un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) è consentito per tutti gli individui e l'enzalutamide in corso è richiesta nel Gruppo 3.
• Storia di sindrome del QT lungo o il cui intervallo QT corretto (QTc) misurato (metodo Fridericia) allo screening è prolungato (> 450 ms).
• Precedente esposizione agli inibitori del bromodominio (BET).
• Sanguinamento clinicamente significativo entro 28 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo
• Anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo
• Uso di inibitori moderati/forti del citocromo P450 (CYP)3A4 o induttori moderati/forti del CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (ad eccezione di enzalutamide nei bracci di combinazione)
• Evidenza di diatesi emorragica
• Storia di emottisi ≥ 2,5 ml/1 cucchiaino entro 6 mesi dal Ciclo 1 Giorno 1
• Storia di varici esofagee o gastriche di alto grado
• Terapia anticoagulante/antipiastrinica entro 7 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1, inclusa eparina a basso peso molecolare o warfarin.

NOTA: potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.