Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de GS-5829 (Alobresib) como agente único y en combinación con enzalutamida en participantes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración
4 de diciembre de 2020 actualizado por: Gilead Sciences
Un estudio de fase 1b/2 para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de GS-5829 como agente único y en combinación con enzalutamida en sujetos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración
Este estudio consta de dos fases: Aumento de dosis (Fase 1b) y Expansión de dosis (Fase 2)
La fase de escalada de dosis caracterizará la seguridad, la tolerabilidad y determinará la dosis máxima tolerada (DMT) de alobresib como agente único y en combinación con enzalutamida, en participantes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm).
La fase de Expansión de Dosis evaluará lo siguiente:
- En el grupo 1, la eficacia de alobresib como agente único en participantes con CPRCm que han progresado mientras recibían enzalutamida (pueden haber recibido también abiraterona)
- En el grupo 2, la eficacia de alobresib combinado con enzalutamida en participantes con CPRCm que han progresado mientras recibían tratamiento con abiraterona (es posible que no hayan recibido enzalutamida anteriormente)
- En el grupo 3, la eficacia de alobresib combinado con enzalutamida en participantes con CPRCm que tuvieron progresión del antígeno prostático específico (PSA), pero no progresión radiográfica, mientras recibían tratamiento con enzalutamida (los participantes también pueden haber recibido previamente abiraterona)
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
31
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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California
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94158
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Masculino
Descripción
Criterios clave de inclusión:
- Cáncer de próstata confirmado histológica o citológicamente (se excluyen las personas con carcinoma neuroendocrino primario de próstata)
- Debe haber documentado una enfermedad progresiva al cumplir con al menos uno de los criterios del Grupo de Trabajo 2 de Cáncer de Próstata
- Enfermedad resistente a la castración definida como terapia de privación de andrógenos en curso con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) u orquiectomía bilateral y nivel de testosterona sérica ≤ 1,73 nmol/l (50 ng/dl) en la visita de selección. Las personas que no se han sometido a una orquiectomía bilateral deben tener un plan para mantener una terapia análoga a la GnRH eficaz durante la duración del ensayo.
- Enfermedad metastásica documentada por lesiones óseas en gammagrafía ósea o por enfermedad medible de tejidos blandos mediante tomografía computarizada/resonancia magnética (CT/MRI). Los pacientes cuya propagación de la enfermedad se limita a los ganglios linfáticos pélvicos regionales no son elegibles
- Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de ≤ 1
Función adecuada del órgano definida de la siguiente manera:
- Hematológicos: Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/l (sin transfusión de plaquetas ni ningún factor de crecimiento en los 7 días anteriores a los valores de laboratorio hematológicos obtenidos en la visita de selección)
- Hepático: aspartato transaminasa (AST)/alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) (si hay metástasis hepáticas, ≤ 5 x ULN); Bilirrubina total o conjugada ≤ 1,5 x LSN
- Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min calculado mediante el método de Cockroft-Gault
- Coagulación: Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1.2
Criterios clave de exclusión:
- Metástasis cerebral conocida o enfermedad leptomeníngea
- Infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clasificación de la New York Heart Association > Clase II), angina inestable o arritmia cardíaca grave no controlada en los últimos 6 meses del Ciclo 1 Día 1
- Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de alobresib, incluyendo cualquier náusea, vómito o diarrea no resueltos que sean Grado > 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE)
- Terapia antitumoral (quimioterapia, terapia con anticuerpos, terapia molecular dirigida) dentro de los 21 días o 5 semividas, lo que sea más largo, de la dosificación del fármaco del estudio (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina C o agentes moleculares con t1/2 > 10 días ); Se permite el uso simultáneo de un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) para todos los individuos y se requiere enzalutamida continua en el Grupo 3.
- Antecedentes de síndrome de QT largo o cuyo intervalo QT corregido (QTc) medido (método de Fridericia) en el cribado está prolongado (> 450 ms).
- Exposición previa a inhibidores de bromodominio (BET)
- Sangrado clínicamente significativo dentro de los 28 días del Ciclo 1 Día 1
- Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
- Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo
- Anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC)
- Uso de inhibidores moderados/fuertes del citocromo P450 (CYP)3A4 o inductores moderados/fuertes del CYP3A4 en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (con la excepción de enzalutamida en los brazos de combinación)
- Evidencia de diátesis hemorrágica
- Antecedentes de hemoptisis de ≥ 2,5 ml/1 cucharadita dentro de los 6 meses del Ciclo 1 Día 1
- Antecedentes de varices esofágicas o gástricas de alto grado
- Terapia anticoagulante/antiplaquetaria dentro de los 7 días del Día 1 del Ciclo 1, incluyendo heparina de bajo peso molecular o warfarina.
NOTA: Es posible que se apliquen otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Aumento de la dosis de alobresib
Los participantes que hayan progresado con abiraterona y/o enzalutamida se inscribirán para recibir dosis crecientes de alobresib hasta 9 mg para determinar la MTD.
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Comprimido administrado por vía oral una vez al día.
Otros nombres:
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Experimental: Aumento de dosis de alobresib + enzalutamida
Después de un período inicial de dos semanas con enzalutamida una vez al día, los participantes que hayan progresado con abiraterona recibirán menos o igual a la MTD de alobresib en combinación con enzalutamida 160 mg una vez al día.
Según la interacción farmacocinética (PK), la toxicidad y la tolerabilidad observadas en el aumento de la dosis del agente único, se puede aumentar la dosis de alobresib.
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Comprimido administrado por vía oral una vez al día.
Otros nombres:
Cápsulas administradas por vía oral una vez al día.
Otros nombres:
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Experimental: Expansión de dosis de alobresib (Grupo 1)
Los participantes recibirán una dosis inferior o igual a la MTD de alobresib (según la seguridad, la farmacodinámica [PD] y la tolerabilidad).
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Comprimido administrado por vía oral una vez al día.
Otros nombres:
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Experimental: Ampliación de dosis de alobresib + enzalutamida (grupo 2)
Los participantes recibirán una dosis inferior o igual a la MTD de alobresib más enzalutamida (según la seguridad, la DP y la tolerabilidad).
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Comprimido administrado por vía oral una vez al día.
Otros nombres:
Cápsulas administradas por vía oral una vez al día.
Otros nombres:
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Experimental: Ampliación de dosis de alobresib + enzalutamida (grupo 3)
Los participantes recibirán alobresib más enzalutamida (la dosis será equivalente a la dosis elegida para el Grupo 2).
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Comprimido administrado por vía oral una vez al día.
Otros nombres:
Cápsulas administradas por vía oral una vez al día.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fase 1b Aumento de dosis: número de participantes que experimentaron toxicidades limitantes de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Del día 1 al día 28
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Una DLT fue una toxicidad, considerada posiblemente relacionada con alobresib, y que ocurrió durante la ventana de evaluación de DLT (Días 1 a 28) en cada cohorte: Grado ≥ 4 neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 500/mm^3), Grado ≥ 3 neutropenia (RAN < 1000/mm^3) con fiebre (una sola temperatura > 38,3 °C o una temperatura sostenida de ≥ 38 °C durante más de 1 hora (h)), trombocitopenia de grado ≥ 3, hemorragia de grado ≥ 2 (p. ej., gastrointestinales, respiratorias, epistaxis, púrpura), toxicidad no hematológica de grado ≥ 3, excepto náuseas o emesis de grado 3 con una duración máxima de 48 h con tratamiento médico adecuado y diarrea de grado 3 que persiste durante < 72 h en ausencia de tratamiento médico máximo, evento adverso emergente del tratamiento no hematológico (TEAE) de grado ≥ 2 que, en opinión del investigador, tuvo una importancia clínica potencial, de modo que un mayor aumento de la dosis expondría a los participantes a un riesgo inaceptable, interrupción del tratamiento ≥ 7 días debido a toxicidad no resuelta.
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Del día 1 al día 28
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Fase 2 Expansión de la dosis: Tasa de no progresión en la semana 24 según los criterios del Grupo de Trabajo sobre el Cáncer de Próstata (PCWG2)
Periodo de tiempo: Semana 24
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La tasa de no progresión en la Semana 24 se definió como la proporción de participantes que no progresaron en la Semana 24.
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Semana 24
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fase 1b Escalada de dosis: Cmax: Concentración plasmática máxima observada de alobresib
Periodo de tiempo: Monoterapia: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 8 del ciclo 1 y el día 1 del ciclo 2; Terapia combinada: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en los días 1 y 15 del ciclo 1
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Cmax es la concentración máxima observada de fármaco en plasma.
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Monoterapia: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 8 del ciclo 1 y el día 1 del ciclo 2; Terapia combinada: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en los días 1 y 15 del ciclo 1
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Escalada de dosis de fase 1b: Ctau: Concentración de fármaco observada al final del intervalo de dosificación de alobresib
Periodo de tiempo: Monoterapia: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 8 del ciclo 1 y el día 1 del ciclo 2; Terapia combinada: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 15 del ciclo 1
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Ctau es la concentración observada de fármaco en plasma al final de la dosificación.
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Monoterapia: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 8 del ciclo 1 y el día 1 del ciclo 2; Terapia combinada: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 15 del ciclo 1
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Escalada de dosis de fase 1b: AUClast: área bajo la concentración plasmática frente a la curva de tiempo desde el momento cero hasta la última concentración cuantificable de alobresib
Periodo de tiempo: Monoterapia: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 8 del ciclo 1 y el día 1 del ciclo 2; Terapia combinada: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en los días 1 y 15 del ciclo 1
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AUClast es la concentración de fármaco en el tiempo cero hasta la última concentración (área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo).
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Monoterapia: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 8 del ciclo 1 y el día 1 del ciclo 2; Terapia combinada: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en los días 1 y 15 del ciclo 1
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Escalada de dosis de fase 1b: AUCtau: área bajo la concentración plasmática frente a la curva de tiempo durante el intervalo de dosificación de alobresib
Periodo de tiempo: Monoterapia: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 8 del ciclo 1 y el día 1 del ciclo 2; Terapia combinada: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 15 del ciclo 1
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AUCtau se define como la concentración del fármaco a lo largo del tiempo (el área bajo la curva de concentración frente al tiempo durante el intervalo de dosificación).
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Monoterapia: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 8 del ciclo 1 y el día 1 del ciclo 2; Terapia combinada: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 15 del ciclo 1
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Escalada de dosis de fase 1b: Tmax: tiempo (punto de tiempo observado) de Cmax de alobresib
Periodo de tiempo: Monoterapia: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 8 del ciclo 1 y el día 1 del ciclo 2; Terapia combinada: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en los días 1 y 15 del ciclo 1
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Tmax es el tiempo observado para la Cmax de alobresib.
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Monoterapia: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en el día 8 del ciclo 1 y el día 1 del ciclo 2; Terapia combinada: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis en los días 1 y 15 del ciclo 1
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Porcentaje de participantes que tuvieron una reducción de ≥ 30 % en el antígeno prostático específico (PSA) desde el inicio en la semana 12
Periodo de tiempo: Base; semana 12
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La respuesta del PSA se definió como el porcentaje de participantes con una disminución de ≥ 30 % en el PSA desde el inicio a las 12 semanas.
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Base; semana 12
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 4 años
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La SLP se definió como el intervalo desde la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la primera documentación de progresión definitiva de la enfermedad (evaluada por PCWG2) o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
El criterio PCWG2 para la progresión se determinó como 'Descenso desde el inicio' cuando se registra el inicio de la terapia hasta el primer aumento del antígeno prostático específico (PSA) que es ≥ 25 % y ≥ 2 ng/mL por encima del nadir y confirmado por un segundo valor 3 o más semanas después; 'Sin descenso desde el inicio' cuando la progresión del PSA es ≥ 25 % y ≥ 2 ng/mL después de 12 semanas.
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Hasta aproximadamente 4 años
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 4 años
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La OS se define como el intervalo desde la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la muerte por cualquier causa.
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Hasta aproximadamente 4 años
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
8 de diciembre de 2015
Finalización primaria (Actual)
25 de octubre de 2017
Finalización del estudio (Actual)
3 de septiembre de 2019
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
16 de noviembre de 2015
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
16 de noviembre de 2015
Publicado por primera vez (Estimar)
17 de noviembre de 2015
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
8 de diciembre de 2020
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
4 de diciembre de 2020
Última verificación
1 de diciembre de 2020
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- GS-US-350-1604
- 2015-003741-26 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
NO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
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