Segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de GS-5829 (Alobresib) como agente único e em combinação com enzalutamida em participantes com câncer de próstata metastático resistente à castração

Principais Critérios de Inclusão:

• Câncer de próstata confirmado histológica ou citologicamente (excluem-se indivíduos com carcinoma neuroendócrino primário da próstata)
• Deve ter doença progressiva documentada atendendo a pelo menos um dos Critérios 2 do Grupo de Trabalho de Câncer de Próstata
• Doença resistente à castração definida como terapia contínua de privação de androgênio com análogo do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) ou orquiectomia bilateral e nível sérico de testosterona ≤ 1,73 nmol/l (50 ng/dL) na consulta de triagem. Indivíduos que não tiveram uma orquiectomia bilateral devem ter um plano para manter uma terapia análoga de GnRH eficaz durante o estudo.
• Doença metastática documentada por lesões ósseas na cintilografia óssea ou por doença mensurável dos tecidos moles por tomografia computadorizada/ressonância magnética (TC/MRI). Pacientes cuja disseminação da doença é limitada a linfonodos pélvicos regionais não são elegíveis
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• Função adequada do órgão definida da seguinte forma:

  • Hematológicos: Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (sem transfusão de plaquetas ou quaisquer fatores de crescimento nos 7 dias anteriores aos valores laboratoriais hematológicos obtidos na consulta de triagem)
  • Hepático: Aspartato transaminase (AST) / Alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) (se houver metástases hepáticas, ≤ 5 x LSN); Bilirrubina total ou conjugada ≤ 1,5 x LSN
  • Renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min, conforme calculado pelo método Cockroft-Gault
• Coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,2

Principais Critérios de Exclusão:

• Metástase cerebral conhecida ou doença leptomeníngea
• Infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classificação da New York Heart Association > Classe II), angina instável ou arritmia cardíaca grave não controlada nos últimos 6 meses do Ciclo 1 Dia 1
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de alobresibe, incluindo qualquer náusea, vômito ou diarreia não resolvida que seja de Grau > 1 do Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
• Terapia antitumoral (quimioterapia, terapia com anticorpos, terapia alvo molecular) em 21 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, da dosagem do medicamento do estudo (6 semanas para nitrosouréias, mitomicina C ou agentes moleculares com t1/2 > 10 dias ); o uso concomitante de um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) é permitido para todos os indivíduos e a enzalutamida contínua é necessária no Grupo 3.
• História de síndrome do QT longo ou cujo intervalo QT corrigido (QTc) medido (método Fridericia) na triagem é prolongado (> 450 ms).
• Exposição prévia a inibidores de bromodomínio (BET)
• Sangramento clinicamente significativo dentro de 28 dias do Ciclo 1 Dia 1
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo
• Anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV)
• Uso de inibidores moderados/fortes do citocromo P450 (CYP)3A4 ou indutores moderados/fortes do CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo (com exceção da enzalutamida nos braços de combinação)
• Evidência de diátese hemorrágica
• História de hemoptise de ≥ 2,5 mL/1 colher de chá dentro de 6 meses do Ciclo 1 Dia 1
• História de varizes esofágicas ou gástricas de alto grau
• Anticoagulação/terapia antiplaquetária dentro de 7 dias do Ciclo 1 Dia 1, incluindo heparina de baixo peso molecular ou varfarina.

NOTA: Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados.