Безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика GS-5829 (Алобресиб) в качестве монотерапии и в комбинации с энзалутамидом у участников с метастатическим кастраторезистентным раком предстательной железы
4 декабря 2020 г. обновлено: Gilead Sciences
Исследование фазы 1b/2 для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики GS-5829 в качестве монотерапии и в комбинации с энзалутамидом у субъектов с метастатическим кастраторезистентным раком предстательной железы
Это исследование состоит из двух фаз: повышение дозы (этап 1b) и увеличение дозы (этап 2).
Этап повышения дозы будет характеризовать безопасность, переносимость и определять максимально переносимую дозу (МПД) алобресиба в качестве монотерапии и в комбинации с энзалутамидом у участников с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ).
На этапе увеличения дозы будет оцениваться следующее:
- В группе 1 эффективность алобресиба в качестве монотерапии у участников с мКРРПЖ, прогрессировавших на фоне приема энзалутамида (возможно, также получавших абиратерон)
- В группе 2 эффективность алобресиба в сочетании с энзалутамидом у участников с мКРРПЖ, прогрессировавших на фоне лечения абиратероном (возможно, ранее не получавших энзалутамид)
- В группе 3 оценивалась эффективность алобресиба в сочетании с энзалутамидом у участников с мКРРПЖ, у которых отмечалось прогрессирование специфического антигена простаты (ПСА), но не прогрессирование рентгенологически, при лечении энзалутамидом (участники также могли ранее получать абиратерон)
Обзор исследования
Статус
Прекращено
Вмешательство/лечение
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
31
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
California
-
San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94158
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21231
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02114
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27710
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Мужской
Описание
Ключевые критерии включения:
- Гистологически или цитологически подтвержденный рак предстательной железы (исключаются лица с первичной нейроэндокринной карциномой предстательной железы)
- Должен иметь документально подтвержденное прогрессирующее заболевание, отвечающее хотя бы одному из критериев Рабочей группы 2 по раку предстательной железы.
- Болезнь, резистентная к кастрации, определяемая как продолжающаяся андрогенная депривация с применением аналога гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или двусторонняя орхиэктомия и уровень тестостерона в сыворотке ≤ 1,73 нмоль/л (50 нг/дл) на скрининговом визите. Лица, у которых не было двусторонней орхиэктомии, должны иметь план поддержания эффективной терапии аналогами ГнРГ на время исследования.
- Метастатическое заболевание, подтвержденное поражением костей при сканировании костей или поддающимся измерению заболеванием мягких тканей с помощью компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии (КТ/МРТ). Пациенты, у которых распространение заболевания ограничено регионарными тазовыми лимфатическими узлами, не подходят.
- Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности ≤ 1
Адекватная функция органа определяется следующим образом:
- Гематологические: тромбоциты ≥ 100 x 10 ^ 9 / л; Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл; абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10 ^ 9 / л (без переливания тромбоцитов или каких-либо факторов роста в течение предыдущих 7 дней после гематологических лабораторных показателей, полученных при скрининговом посещении)
- Печень: Аспартаттрансаминаза (АСТ)/Аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 х верхняя граница нормы (ВГН) (при наличии метастазов в печени ≤ 5 х ВГН); Общий или конъюгированный билирубин ≤ 1,5 x ВГН
- Почки: креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта.
- Коагуляция: международный нормализованный коэффициент (МНО) ≤ 1,2
Ключевые критерии исключения:
- Известные метастазы в головной мозг или лептоменингеальное заболевание
- Инфаркт миокарда, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильная стенокардия или серьезная неконтролируемая сердечная аритмия в течение последних 6 месяцев цикла 1, день 1
- Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание алобрезиба, включая любую непреодолимую тошноту, рвоту или диарею, степень > 1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE)
- Противоопухолевая терапия (химиотерапия, терапия антителами, молекулярная таргетная терапия) в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, от дозы исследуемого препарата (6 недель для нитрозомочевины, митомицина С или молекулярных препаратов с t1/2 > 10 дней ); одновременное применение агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) разрешено для всех лиц, а в группе 3 требуется постоянный прием энзалутамида.
- Наличие в анамнезе синдрома удлиненного интервала QT или удлинение скорректированного интервала QT (QTc), измеренного (метод Фридериции) при скрининге (> 450 мс).
- Предшествующее воздействие ингибиторов бромодомена (BET)
- Клинически значимое кровотечение в течение 28 дней после цикла 1 День 1
- Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
- Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) положительный
- Положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (HCV)
- Использование умеренных/сильных ингибиторов цитохрома P450 (CYP)3A4 или умеренных/сильных индукторов CYP3A4 в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (за исключением энзалутамида в комбинированных группах)
- Признаки геморрагического диатеза
- Кровохарканье в анамнезе ≥ 2,5 мл/1 чайная ложка в течение 6 месяцев цикла 1 День 1
- Варикоз пищевода или желудка высокой степени в анамнезе
- Антикоагулянтная/антитромбоцитарная терапия в течение 7 дней цикла 1, день 1, включая низкомолекулярный гепарин или варфарин.
ПРИМЕЧАНИЕ. Могут применяться другие критерии включения/исключения, определенные протоколом.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Увеличение дозы алобресиба
Участники, у которых наблюдалось прогрессирование на абиратероне и/или энзалутамиде, будут включены в список для получения возрастающих доз алобресиба до 9 мг для определения MTD.
|
Таблетку вводят перорально один раз в день.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Увеличение дозы алобресиба + энзалутамида
После двухнедельного начального приема энзалутамида один раз в день участники, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на абиратероне, будут получать алобресиб в количестве, меньшем или равном MTD, в комбинации с энзалутамидом в дозе 160 мг один раз в день.
На основании наблюдаемых фармакокинетических (ФК) взаимодействий, токсичности и переносимости, наблюдаемых при повышении дозы одного препарата, доза алобрезиба может быть увеличена.
|
Таблетку вводят перорально один раз в день.
Другие имена:
Капсулы вводят перорально один раз в сутки.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Увеличение дозы алобресиба (группа 1)
Участники получат дозу, меньшую или равную МПД алобресиба (на основе безопасности, фармакодинамики (ФД) и переносимости).
|
Таблетку вводят перорально один раз в день.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Алобресиб + увеличение дозы энзалутамида (группа 2)
Участники получат дозу алобресиба плюс энзалутамид, меньшую или равную MTD (на основе безопасности, PD и переносимости).
|
Таблетку вводят перорально один раз в день.
Другие имена:
Капсулы вводят перорально один раз в сутки.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Алобресиб + увеличение дозы энзалутамида (группа 3)
Участники получат алобресиб плюс энзалутамид (доза будет эквивалентна дозе, выбранной для группы 2).
|
Таблетку вводят перорально один раз в день.
Другие имена:
Капсулы вводят перорально один раз в сутки.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Фаза 1b Повышение дозы: количество участников, испытавших токсичность, ограничивающую дозу (DLT)
Временное ограничение: С 1 по 28 день
|
DLT представляла собой токсичность, которая считалась возможно связанной с алобресибом и возникала во время окна оценки DLT (дни с 1 по 28) в каждой группе: Нейтропения ≥ 3 (ANC< 1000/мм^3) с лихорадкой (однократная температура > 38,3°C или устойчивая температура ≥ 38°C в течение более 1 часа (ч)), тромбоцитопения ≥ 3 степени, кровотечение ≥ 2 степени (например, желудочно-кишечные, респираторные, носовое кровотечение, пурпура), негематологическая токсичность ≥ 3 степени, за исключением тошноты или рвоты 3 степени с максимальной продолжительностью 48 часов при адекватной медикаментозной терапии и диареи 3 степени, которая сохраняется в течение < 72 часов при отсутствии максимальная медикаментозная терапия, степень ≥ 2, негематологическое нежелательное явление, возникающее после лечения (TEAE), которое, по мнению исследователя, имело потенциальное клиническое значение, так что дальнейшее повышение дозы подвергло бы участников неприемлемому риску, прерывание лечения ≥ 7 дней из-за нерешенной токсичности.
|
С 1 по 28 день
|
|
Увеличение дозы на 2-й фазе: частота отсутствия прогрессирования на 24-й неделе в соответствии с критериями Рабочей группы по раку простаты (PCWG2)
Временное ограничение: Неделя 24
|
Показатель отсутствия прогресса на 24-й неделе определялся как доля участников, у которых не было прогресса к 24-й неделе.
|
Неделя 24
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Фаза 1b Повышение дозы: Cmax: максимальная наблюдаемая концентрация алобресиба в плазме
Временное ограничение: Монотерапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 8 и цикл 2, день 1; Комбинированная терапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, дни 1 и 15.
|
Cmax — максимальная наблюдаемая концентрация препарата в плазме.
|
Монотерапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 8 и цикл 2, день 1; Комбинированная терапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, дни 1 и 15.
|
|
Фаза 1b Повышение дозы: Ctau: наблюдаемая концентрация лекарственного средства в конце интервала дозирования алобресиба
Временное ограничение: Монотерапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 8 и цикл 2, день 1; Комбинированная терапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 15.
|
Ctau представляет собой наблюдаемую концентрацию лекарственного средства в плазме в конце дозирования.
|
Монотерапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 8 и цикл 2, день 1; Комбинированная терапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 15.
|
|
Фаза 1b Повышение дозы: AUClast: площадь под кривой концентрации в плазме в зависимости от времени от нулевого времени до последней поддающейся количественному определению концентрации алобресиба
Временное ограничение: Монотерапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 8 и цикл 2, день 1; Комбинированная терапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, дни 1 и 15.
|
AUClast представляет собой изменение концентрации лекарственного средства во времени от нуля до последней концентрации (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени).
|
Монотерапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 8 и цикл 2, день 1; Комбинированная терапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, дни 1 и 15.
|
|
Фаза 1b Повышение дозы: AUCtau: площадь под кривой концентрации в плазме в зависимости от кривой времени в течение интервала дозирования алобресиба
Временное ограничение: Монотерапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 8 и цикл 2, день 1; Комбинированная терапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 15.
|
AUCtau определяется как изменение концентрации лекарственного средства во времени (площадь под кривой зависимости концентрации от времени в течение интервала дозирования).
|
Монотерапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 8 и цикл 2, день 1; Комбинированная терапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 15.
|
|
Повышение дозы, фаза 1b: Tmax: время (наблюдаемый момент времени) Cmax алобресиба
Временное ограничение: Монотерапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 8 и цикл 2, день 1; Комбинированная терапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, дни 1 и 15.
|
Tmax представляет собой время, наблюдаемое для Cmax алобрезиба.
|
Монотерапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 8 и цикл 2, день 1; Комбинированная терапия: до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после дозы в цикле 1, дни 1 и 15.
|
|
Процент участников, у которых было ≥ 30% снижение уровня простатического специфического антигена (ПСА) по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе
Временное ограничение: Базовый уровень; Неделя 12
|
Ответ ПСА определялся как процент участников со снижением уровня ПСА на ≥ 30% по сравнению с исходным уровнем через 12 недель.
|
Базовый уровень; Неделя 12
|
|
Выживание без прогрессии (PFS)
Временное ограничение: Примерно до 4 лет
|
ВБП определяли как интервал от даты первой дозы исследуемого препарата до более раннего из первых документальных подтверждений окончательного прогрессирования заболевания (по оценке PCWG2) или смерти от любой причины.
Критерии PCWG2 для прогрессирования определялись как «Снижение по сравнению с исходным уровнем», когда в начале терапии регистрируется первое повышение уровня простатического специфического антигена (ПСА), которое составляет ≥ 25% и ≥ 2 нг/мл выше надира и подтверждается вторым значением 3 или более. недели спустя; «Нет снижения по сравнению с исходным уровнем» при прогрессировании ПСА ≥ 25% и ≥ 2 нг/мл через 12 недель.
|
Примерно до 4 лет
|
|
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: Примерно до 4 лет
|
OS определяется как интервал от даты первой дозы исследуемого препарата до смерти от любой причины.
|
Примерно до 4 лет
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
8 декабря 2015 г.
Первичное завершение (Действительный)
25 октября 2017 г.
Завершение исследования (Действительный)
3 сентября 2019 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
16 ноября 2015 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
16 ноября 2015 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
17 ноября 2015 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
8 декабря 2020 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
4 декабря 2020 г.
Последняя проверка
1 декабря 2020 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- GS-US-350-1604
- 2015-003741-26 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕТ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .