Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von GS-5829 (Alobresib) als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Enzalutamid bei Teilnehmern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs
4. Dezember 2020 aktualisiert von: Gilead Sciences
Eine Phase-1b/2-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von GS-5829 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Enzalutamid bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs
Diese Studie besteht aus zwei Phasen: Dosiseskalation (Phase 1b) und Dosiserweiterung (Phase 2)
In der Dosiseskalationsphase werden die Sicherheit und Verträglichkeit charakterisiert und die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Alobresib als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Enzalutamid bei Teilnehmern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) bestimmt.
In der Dosiserweiterungsphase wird Folgendes bewertet:
- In Gruppe 1 wurde die Wirksamkeit von Alobresib als Einzelwirkstoff bei Teilnehmern mit mCRPC untersucht, bei denen es während der Behandlung mit Enzalutamid zu einer Progression kam (die möglicherweise auch Abirateron erhalten hatten).
- In Gruppe 2 wurde die Wirksamkeit von Alobresib in Kombination mit Enzalutamid bei Teilnehmern mit mCRPC untersucht, bei denen es während der Behandlung mit Abirateron zu einer Progression kam (die zuvor möglicherweise kein Enzalutamid erhalten hatten).
- In Gruppe 3 wurde die Wirksamkeit von Alobresib in Kombination mit Enzalutamid bei Teilnehmern mit mCRPC untersucht, bei denen während der Behandlung mit Enzalutamid eine Progression des prostataspezifischen Antigens (PSA), aber keine radiologische Progression auftrat (die Teilnehmer hatten möglicherweise zuvor auch Abirateron erhalten).
Studienübersicht
Status
Beendet
Intervention / Behandlung
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
31
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
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California
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San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94158
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21231
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02114
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27710
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Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Männlich
Beschreibung
Wichtige Einschlusskriterien:
- Histologisch oder zytologisch bestätigter Prostatakrebs (Personen mit primärem neuroendokrinen Prostatakarzinom sind ausgeschlossen)
- Muss eine fortschreitende Erkrankung dokumentiert haben, indem mindestens eines der Kriterien der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 2 erfüllt wurde
- Eine kastrationsresistente Erkrankung ist definiert als laufende Androgendeprivationstherapie mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analogon oder bilaterale Orchiektomie und Serumtestosteronspiegel ≤ 1,73 nmol/l (50 ng/dl) beim Screening-Besuch. Personen, die sich keiner bilateralen Orchiektomie unterzogen haben, müssen über einen Plan zur Aufrechterhaltung einer wirksamen GnRH-analogen Therapie für die Dauer der Studie verfügen.
- Metastasierende Erkrankung, dokumentiert durch Knochenläsionen im Knochenscan oder durch messbare Weichteilerkrankung durch Computertomographie/Magnetresonanztomographie (CT/MRT). Patienten, deren Krankheitsausbreitung auf regionale Beckenlymphknoten beschränkt ist, sind nicht teilnahmeberechtigt
- Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1
Angemessene Organfunktion ist wie folgt definiert:
- Hämatologisch: Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (ohne Blutplättchentransfusion oder Wachstumsfaktoren innerhalb der letzten 7 Tage nach den hämatologischen Laborwerten, die beim Screening-Besuch ermittelt wurden)
- Leber: Aspartattransaminase (AST) / Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (bei Vorliegen von Lebermetastasen ≤ 5 x ULN); Gesamt- oder konjugiertes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
- Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Cockroft-Gault-Methode
- Gerinnung: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,2
Wichtige Ausschlusskriterien:
- Bekannte Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankung
- Myokardinfarkt, symptomatische Herzinsuffizienz (Klassifikation der New York Heart Association > Klasse II), instabile Angina pectoris oder schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen innerhalb der letzten 6 Monate von Zyklus 1, Tag 1
- Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Alobresib erheblich verändern kann, einschließlich nicht behobener Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall, die gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad > 1 vorliegen
- Antitumortherapie (Chemotherapie, Antikörpertherapie, molekulare gezielte Therapie) innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, nach der Dosierung des Studienmedikaments (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin C oder molekulare Wirkstoffe mit t1/2 > 10 Tagen). ); Die gleichzeitige Anwendung eines Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) ist für alle Personen zulässig und in Gruppe 3 ist eine fortlaufende Anwendung von Enzalutamid erforderlich.
- Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms oder deren beim Screening gemessenes korrigiertes QT-Intervall (QTc) (Fridericia-Methode) verlängert ist (> 450 ms).
- Vorherige Exposition gegenüber Bromodomänen-Inhibitoren (BET).
- Klinisch signifikante Blutung innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1
- Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
- Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv
- Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv
- Verwendung von mäßigen/starken Cytochrom P450 (CYP)3A4-Inhibitoren oder mäßigen/starken CYP3A4-Induktoren innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (mit Ausnahme von Enzalutamid in den Kombinationsarmen)
- Hinweise auf Blutungsdiathese
- Vorgeschichte einer Hämoptyse von ≥ 2,5 ml/1 Teelöffel innerhalb von 6 Monaten nach Zyklus 1, Tag 1
- Vorgeschichte hochgradiger Ösophagus- oder Magenvarizen
- Antikoagulations-/Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie innerhalb von 7 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, einschließlich niedermolekularem Heparin oder Warfarin.
HINWEIS: Möglicherweise gelten andere im Protokoll definierte Einschluss-/Ausschlusskriterien.
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Eskalation der Alobresib-Dosis
Teilnehmer, bei denen es unter Abirateron und/oder Enzalutamid zu Fortschritten gekommen ist, werden in die Studie aufgenommen, um steigende Dosen von Alobresib bis zu 9 mg zu erhalten, um die MTD zu bestimmen.
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Einmal täglich oral verabreichte Tablette.
Andere Namen:
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Experimental: Alobresib + Enzalutamid-Dosiseskalation
Nach einer zweiwöchigen Einführungsphase mit Enzalutamid einmal täglich erhalten Teilnehmer, bei denen unter Abirateron Fortschritte erzielt wurden, weniger als oder gleich der MTD von Alobresib in Kombination mit 160 mg Enzalutamid einmal täglich.
Basierend auf den beobachteten pharmakokinetischen (PK), Toxizität und Verträglichkeit, die bei der Dosissteigerung des einzelnen Wirkstoffs beobachtet wurden, kann die Dosis von Alobresib erhöht werden.
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Einmal täglich oral verabreichte Tablette.
Andere Namen:
Einmal täglich oral verabreichte Kapseln.
Andere Namen:
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Experimental: Alobresib-Dosiserweiterung (Gruppe 1)
Die Teilnehmer erhalten eine Dosis, die kleiner oder gleich der MTD von Alobresib ist (basierend auf Sicherheit, Pharmakodynamik (PD) und Verträglichkeit).
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Einmal täglich oral verabreichte Tablette.
Andere Namen:
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Experimental: Alobresib + Enzalutamid-Dosiserweiterung (Gruppe 2)
Die Teilnehmer erhalten eine Dosis, die kleiner oder gleich der MTD von Alobresib plus Enzalutamid ist (basierend auf Sicherheit, PD und Verträglichkeit).
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Einmal täglich oral verabreichte Tablette.
Andere Namen:
Einmal täglich oral verabreichte Kapseln.
Andere Namen:
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Experimental: Alobresib + Enzalutamid-Dosiserweiterung (Gruppe 3)
Die Teilnehmer erhalten Alobresib plus Enzalutamid (die Dosis entspricht der für Gruppe 2 gewählten Dosis).
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Einmal täglich oral verabreichte Tablette.
Andere Namen:
Einmal täglich oral verabreichte Kapseln.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Phase 1b Dosiseskalation: Anzahl der Teilnehmer, bei denen dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) auftraten
Zeitfenster: Tag 1 bis Tag 28
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Eine DLT war eine Toxizität, die möglicherweise mit Alobresib in Zusammenhang steht und während des DLT-Bewertungsfensters (Tage 1 bis 28) in jeder Kohorte auftrat: Neutropenie Grad ≥ 4 (absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 500/mm^3), Grad Neutropenie ≥ 3 (ANC < 1000/mm^3) mit Fieber (einmalige Temperatur > 38,3 °C oder eine anhaltende Temperatur von ≥ 38 °C für mehr als 1 Stunde (h)), Thrombozytopenie Grad ≥ 3, Blutung Grad ≥ 2 (z. B. gastrointestinal, respiratorisch, Epistaxis, Purpura), nicht hämatologische Toxizität Grad ≥ 3, ausgenommen: Übelkeit oder Erbrechen Grad 3 mit einer maximalen Dauer von 48 Stunden bei angemessener medikamentöser Therapie und Durchfall Grad 3, der bei fehlender medikamentöser Therapie < 72 Stunden anhält maximale medizinische Therapie, nicht hämatologisches behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE) vom Grad ≥ 2, das nach Ansicht des Prüfarztes von potenzieller klinischer Bedeutung war, so dass eine weitere Dosissteigerung die Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko aussetzen würde, Behandlungsunterbrechung ≥ 7 Tage aufgrund ungelöster Toxizität.
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Tag 1 bis Tag 28
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Phase-2-Dosiserweiterung: Nicht-Progressionsrate in Woche 24 gemäß den Kriterien der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe (PCWG2).
Zeitfenster: Woche 24
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Die Nichtprogressionsrate in Woche 24 wurde als der Anteil der Teilnehmer definiert, die bis Woche 24 keine Fortschritte machten.
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Woche 24
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Dosiserhöhung der Phase 1b: Cmax: Maximal beobachtete Plasmakonzentration von Alobresib
Zeitfenster: Monotherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung an Tag 8 von Zyklus 1 und Tag 1 von Zyklus 2; Kombinationstherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung an den Tagen 1 und 15 von Zyklus 1
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Cmax ist die maximal beobachtete Konzentration des Arzneimittels im Plasma.
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Monotherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung an Tag 8 von Zyklus 1 und Tag 1 von Zyklus 2; Kombinationstherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung an den Tagen 1 und 15 von Zyklus 1
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Dosiserhöhung der Phase 1b: Ctau: Beobachtete Arzneimittelkonzentration am Ende des Dosierungsintervalls von Alobresib
Zeitfenster: Monotherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung an Tag 8 von Zyklus 1 und Tag 1 von Zyklus 2; Kombinationstherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung am Tag 15 von Zyklus 1
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Ctau ist die beobachtete Konzentration des Arzneimittels im Plasma am Ende der Dosierung.
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Monotherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung an Tag 8 von Zyklus 1 und Tag 1 von Zyklus 2; Kombinationstherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung am Tag 15 von Zyklus 1
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Dosissteigerung der Phase 1b: AUClast: Fläche unter der Plasmakonzentration im Vergleich zur Zeitkurve vom Zeitpunkt Null bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration von Alobresib
Zeitfenster: Monotherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung an Tag 8 von Zyklus 1 und Tag 1 von Zyklus 2; Kombinationstherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung an den Tagen 1 und 15 von Zyklus 1
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AUClast ist die Konzentration des Arzneimittels über die Zeit von Null bis zur letzten Konzentration (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve).
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Monotherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung an Tag 8 von Zyklus 1 und Tag 1 von Zyklus 2; Kombinationstherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung an den Tagen 1 und 15 von Zyklus 1
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Dosissteigerung der Phase 1b: AUCtau: Fläche unter der Plasmakonzentration als Funktion der Zeitkurve über das Dosierungsintervall von Alobresib
Zeitfenster: Monotherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung an Tag 8 von Zyklus 1 und Tag 1 von Zyklus 2; Kombinationstherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung am Tag 15 von Zyklus 1
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AUCtau ist definiert als die Konzentration des Arzneimittels über die Zeit (die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall).
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Monotherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung an Tag 8 von Zyklus 1 und Tag 1 von Zyklus 2; Kombinationstherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung am Tag 15 von Zyklus 1
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Dosiserhöhung der Phase 1b: Tmax: Zeitpunkt (beobachteter Zeitpunkt) der Cmax von Alobresib
Zeitfenster: Monotherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung an Tag 8 von Zyklus 1 und Tag 1 von Zyklus 2; Kombinationstherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung an den Tagen 1 und 15 von Zyklus 1
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Tmax ist die Zeit, die für die Cmax von Alobresib beobachtet wird.
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Monotherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung an Tag 8 von Zyklus 1 und Tag 1 von Zyklus 2; Kombinationstherapie: Vordosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosierung an den Tagen 1 und 15 von Zyklus 1
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Prozentsatz der Teilnehmer, die in Woche 12 eine Reduzierung des Prostataspezifischen Antigens (PSA) um ≥ 30 % gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen
Zeitfenster: Grundlinie; Woche 12
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Die PSA-Reaktion wurde als Prozentsatz der Teilnehmer mit einem Rückgang des PSA um ≥ 30 % gegenüber dem Ausgangswert innerhalb von 12 Wochen definiert.
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Grundlinie; Woche 12
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Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Bis ca. 4 Jahre
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Das PFS wurde definiert als das Intervall vom Datum der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zur ersten Dokumentation einer definitiven Krankheitsprogression (bewertet gemäß PCWG2) oder eines Todes jeglicher Ursache, je nachdem, welcher Zeitpunkt früher liegt.
Das PCWG2-Kriterium für die Progression wurde als „Rückgang gegenüber dem Ausgangswert“ festgelegt, wenn zu Beginn der Therapie ein erster Anstieg des prostataspezifischen Antigens (PSA) um ≥ 25 % und ≥ 2 ng/ml über dem Nadir verzeichnet und durch einen zweiten Wert von 3 oder mehr bestätigt wurde Wochen später; „Kein Rückgang gegenüber dem Ausgangswert“, wenn die PSA-Progression ≥ 25 % und ≥ 2 ng/ml nach 12 Wochen beträgt.
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Bis ca. 4 Jahre
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Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Bis ca. 4 Jahre
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OS ist definiert als der Zeitraum vom Datum der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zum Tod jeglicher Ursache.
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Bis ca. 4 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
8. Dezember 2015
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
25. Oktober 2017
Studienabschluss (Tatsächlich)
3. September 2019
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
16. November 2015
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
16. November 2015
Zuerst gepostet (Schätzen)
17. November 2015
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
8. Dezember 2020
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
4. Dezember 2020
Zuletzt verifiziert
1. Dezember 2020
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- GS-US-350-1604
- 2015-003741-26 (EudraCT-Nummer)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
NEIN
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Ja
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
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Klinische Studien zur Alobresib
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Gilead SciencesAbgeschlossenSolide Tumore und LymphomeVereinigte Staaten