Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van GS-5829 (Alobresib) als single agent en in combinatie met enzalutamide bij deelnemers met gemetastaseerde castraatresistente prostaatkanker
4 december 2020 bijgewerkt door: Gilead Sciences
Een fase 1b/2-onderzoek ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van GS-5829 als monotherapie en in combinatie met enzalutamide bij proefpersonen met gemetastaseerde castraatresistente prostaatkanker
Deze studie bestaat uit twee fasen: Dosisescalatie (Fase 1b) en Dosisexpansie (Fase 2)
De dosisescalatiefase zal de veiligheid en verdraagbaarheid karakteriseren en de maximaal getolereerde dosis (MTD) van alobresib als monotherapie en in combinatie met enzalutamide bepalen bij deelnemers met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC).
De dosisuitbreidingsfase zal het volgende evalueren:
- In groep 1, de werkzaamheid van alobresib als monotherapie bij deelnemers met mCRPC bij wie progressie is opgetreden terwijl ze enzalutamide kregen (mogelijk ook abirateron hebben gekregen)
- In groep 2, de werkzaamheid van alobresib in combinatie met enzalutamide bij deelnemers met mCRPC bij wie progressie is opgetreden tijdens de behandeling met abirateron (mogelijk niet eerder enzalutamide hebben gekregen)
- In groep 3, de werkzaamheid van alobresib gecombineerd met enzalutamide bij deelnemers met mCRPC die progressie van het prostaatspecifiek antigeen (PSA) hadden, maar geen radiografische progressie, terwijl ze werden behandeld met enzalutamide (deelnemers hebben mogelijk ook eerder abirateron gekregen)
Studie Overzicht
Toestand
Beëindigd
Interventie / Behandeling
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
31
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
California
-
San Francisco, California, Verenigde Staten, 94158
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Verenigde Staten, 21231
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02114
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Verenigde Staten, 27710
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Mannelijk
Beschrijving
Belangrijkste opnamecriteria:
- Histologisch of cytologisch bevestigde prostaatkanker (personen met primair neuro-endocrien prostaatcarcinoom zijn uitgesloten)
- Moet progressieve ziekte hebben gedocumenteerd door te voldoen aan ten minste een van de criteria van Prostate Cancer Working Group 2
- Castratieresistente ziekte gedefinieerd als lopende androgeendeprivatietherapie met gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-analoog of bilaterale orchidectomie en serumtestosteronspiegel ≤ 1,73 nmol/l (50 ng/dl) bij screeningbezoek. Personen die geen bilaterale orchidectomie hebben ondergaan, moeten een plan hebben om gedurende de proef een effectieve GnRH-analoge therapie te handhaven.
- Gemetastaseerde ziekte gedocumenteerd door botlaesies op botscan of door meetbare weke delen ziekte door computertomografie/magnetic resonance imaging (CT/MRI). Patiënten bij wie de verspreiding van de ziekte beperkt is tot regionale bekkenlymfeklieren komen niet in aanmerking
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van ≤ 1
Adequate orgaanfunctie als volgt gedefinieerd:
- Hematologisch: bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L; Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl; absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (zonder bloedplaatjestransfusie of groeifactoren binnen de afgelopen 7 dagen van de hematologische laboratoriumwaarden verkregen bij screeningbezoek)
- Lever: Aspartaattransaminase (AST) / Alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) (indien levermetastasen aanwezig zijn, ≤ 5 x ULN); Totaal of geconjugeerd bilirubine ≤ 1,5 x ULN
- Nier: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 60 ml/min zoals berekend met de Cockroft-Gault-methode
- Stolling: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,2
Belangrijkste uitsluitingscriteria:
- Bekende hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte
- Myocardinfarct, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association-classificatie > Klasse II), onstabiele angina of ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen in de laatste 6 maanden van cyclus 1 Dag 1
- Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van alobresib significant kan veranderen, inclusief onopgeloste misselijkheid, braken of diarree die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) is Graad > 1
- Antitumortherapie (chemotherapie, antilichaamtherapie, moleculair gerichte therapie) binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel (6 weken voor nitrosourea, mitomycine C of moleculaire agentia met t1/2 > 10 dagen ); Gelijktijdig gebruik van een luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH)-agonist is toegestaan voor alle personen en doorlopend enzalutamide is vereist in groep 3.
- Voorgeschiedenis van lang QT-syndroom of waarvan het gecorrigeerde QT-interval (QTc) gemeten (Fridericia-methode) bij screening verlengd is (> 450 ms).
- Eerdere blootstelling aan broomdomeinremmers (BET).
- Klinisch significante bloeding binnen 28 dagen na cyclus 1 Dag 1
- Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
- Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief
- Hepatitis C-virus (HCV) antilichaam positief
- Gebruik van matige/sterke cytochroom P450 (CYP)3A4-remmers of matige/sterke CYP3A4-inductoren binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (met uitzondering van enzalutamide in de combinatie-armen)
- Bewijs van bloedingsdiathese
- Voorgeschiedenis van bloedspuwing van ≥ 2,5 ml/1 theelepel binnen 6 maanden na cyclus 1 Dag 1
- Geschiedenis van hoogwaardige slokdarm- of maagvarices
- Antistollings-/plaatjesaggregatieremmers binnen 7 dagen na cyclus 1 dag 1, inclusief laagmoleculaire heparine of warfarine.
OPMERKING: Andere in het protocol gedefinieerde opname-/uitsluitingscriteria kunnen van toepassing zijn.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Alobresib-dosisescalatie
Deelnemers die vooruitgang hebben geboekt met abiraterone en/of enzalutamide zullen worden ingeschreven om toenemende doses alobresib tot 9 mg te krijgen om de MTD te bepalen.
|
Tablet eenmaal daags oraal toegediend.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Alobresib + Enzalutamide dosisescalatie
Na een gewenningsperiode van twee weken met eenmaal daags enzalutamide, zullen deelnemers die vooruitgang hebben geboekt op abiraterone minder dan of gelijk aan MTD van alobresib in combinatie met enzalutamide 160 mg eenmaal daags krijgen.
Op basis van de waargenomen farmacokinetische (FK) interactie, toxiciteit en verdraagbaarheid die zijn waargenomen bij de verhoging van de dosis als enkelvoudig middel, kan de dosis alobresib worden verhoogd.
|
Tablet eenmaal daags oraal toegediend.
Andere namen:
Capsules eenmaal daags oraal toegediend.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Alobresib dosisuitbreiding (groep 1)
Deelnemers krijgen een dosis lager dan of gelijk aan MTD van alobresib (gebaseerd op veiligheid, farmacodynamiek (PD) en verdraagbaarheid).
|
Tablet eenmaal daags oraal toegediend.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Alobresib + Enzalutamide dosisuitbreiding (groep 2)
Deelnemers krijgen een dosis lager dan of gelijk aan MTD van alobresib plus enzalutamide (op basis van veiligheid, PD en verdraagbaarheid).
|
Tablet eenmaal daags oraal toegediend.
Andere namen:
Capsules eenmaal daags oraal toegediend.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Alobresib + Enzalutamide dosisuitbreiding (groep 3)
Deelnemers krijgen alobresib plus enzalutamide (dosis zal gelijk zijn aan de dosis gekozen voor Groep 2).
|
Tablet eenmaal daags oraal toegediend.
Andere namen:
Capsules eenmaal daags oraal toegediend.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Fase 1b dosisescalatie: aantal deelnemers ervaren dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's)
Tijdsspanne: Dag 1 tot en met dag 28
|
Een DLT was een toxiciteit, mogelijk gerelateerd aan alobresib, en die optrad tijdens het DLT-beoordelingsvenster (dag 1 tot en met 28) in elk cohort: Graad ≥ 4 neutropenie (absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 500/mm^3), Graad ≥ 3 neutropenie (ANC< 1000/mm^3) met koorts (een enkele temperatuur > 38,3 °C of een aanhoudende temperatuur van ≥ 38 °C gedurende meer dan 1 uur (u)), graad ≥ 3 trombocytopenie, graad ≥ 2 bloeding (bijv. gastro-intestinaal, respiratoir, epistaxis, purpura), Graad ≥ 3 niet-hematologische toxiciteit, behalve Graad 3 misselijkheid of braken met een maximale duur van 48 uur bij adequate medische therapie en Graad 3 diarree die < 72 uur aanhoudt bij afwezigheid van maximale medische therapie, Graad ≥ 2 niet-hematologische behandelingsgerelateerde bijwerking (TEAE) die naar de mening van de onderzoeker van potentieel klinisch belang was zodat verdere dosisescalatie de deelnemers zou blootstellen aan onaanvaardbare risico's, onderbreking van de behandeling ≥ 7 dagen vanwege onopgeloste toxiciteit.
|
Dag 1 tot en met dag 28
|
|
Fase 2 dosisuitbreiding: non-progressiepercentage in week 24 volgens de criteria van de Prostate Cancer Working Group (PCWG2)
Tijdsspanne: Week 24
|
Het non-progressiepercentage in week 24 werd gedefinieerd als het percentage deelnemers dat geen progressie boekte in week 24.
|
Week 24
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Fase 1b dosisverhoging: Cmax: maximale waargenomen plasmaconcentratie van Alobresib
Tijdsspanne: Monotherapie: predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur na dosis op cyclus 1 dag 8 en cyclus 2 dag 1; Combinatietherapie: predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur postdosis op cyclus 1 dag 1 en 15
|
Cmax is de maximaal waargenomen concentratie van het geneesmiddel in het plasma.
|
Monotherapie: predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur na dosis op cyclus 1 dag 8 en cyclus 2 dag 1; Combinatietherapie: predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur postdosis op cyclus 1 dag 1 en 15
|
|
Fase 1b dosisverhoging: Ctau: waargenomen geneesmiddelconcentratie aan het einde van het doseringsinterval van Alobresib
Tijdsspanne: Monotherapie: predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur na dosis op cyclus 1 dag 8 en cyclus 2 dag 1; Combinatietherapie: Predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur postdosis op Cyclus 1 Dag 15
|
Ctau is de waargenomen concentratie van het geneesmiddel in het plasma aan het einde van de dosering.
|
Monotherapie: predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur na dosis op cyclus 1 dag 8 en cyclus 2 dag 1; Combinatietherapie: Predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur postdosis op Cyclus 1 Dag 15
|
|
Fase 1b dosisescalatie: AUClast: gebied onder de plasmaconcentratie versus tijdcurve van tijd nul tot de laatste kwantificeerbare concentratie van Alobresib
Tijdsspanne: Monotherapie: predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur na dosis op cyclus 1 dag 8 en cyclus 2 dag 1; Combinatietherapie: predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur postdosis op cyclus 1 dag 1 en 15
|
AUClaatst is de concentratie van het geneesmiddel in de tijd nul tot de laatste concentratie (gebied onder de curve plasmaconcentratie versus tijd).
|
Monotherapie: predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur na dosis op cyclus 1 dag 8 en cyclus 2 dag 1; Combinatietherapie: predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur postdosis op cyclus 1 dag 1 en 15
|
|
Fase 1b dosisescalatie: AUCtau: gebied onder de plasmaconcentratie versus tijdcurve over het doseringsinterval van Alobresib
Tijdsspanne: Monotherapie: predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur na dosis op cyclus 1 dag 8 en cyclus 2 dag 1; Combinatietherapie: Predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur postdosis op Cyclus 1 Dag 15
|
AUCtau wordt gedefinieerd als de concentratie van het geneesmiddel in de loop van de tijd (het gebied onder de concentratie versus tijdcurve over het doseringsinterval).
|
Monotherapie: predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur na dosis op cyclus 1 dag 8 en cyclus 2 dag 1; Combinatietherapie: Predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur postdosis op Cyclus 1 Dag 15
|
|
Fase 1b dosisverhoging: Tmax: tijd (waargenomen tijdstip) van Cmax van Alobresib
Tijdsspanne: Monotherapie: predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur na dosis op cyclus 1 dag 8 en cyclus 2 dag 1; Combinatietherapie: predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur postdosis op cyclus 1 dag 1 en 15
|
Tmax is de tijd die wordt waargenomen voor de Cmax van alobresib.
|
Monotherapie: predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur na dosis op cyclus 1 dag 8 en cyclus 2 dag 1; Combinatietherapie: predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur postdosis op cyclus 1 dag 1 en 15
|
|
Percentage deelnemers met ≥ 30% afname in prostaatspecifiek antigeen (PSA) ten opzichte van baseline in week 12
Tijdsspanne: Basislijn; Week 12
|
PSA-respons werd gedefinieerd als het percentage deelnemers met ≥ 30% afname in PSA ten opzichte van baseline na 12 weken.
|
Basislijn; Week 12
|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 4 jaar
|
PFS werd gedefinieerd als het interval vanaf de datum van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot de eerste van de eerste documentatie van definitieve ziekteprogressie (beoordeeld volgens PCWG2) of overlijden door welke oorzaak dan ook.
PCWG2-criteria voor progressie werden bepaald als 'Afname vanaf baseline' bij het registreren van de start van de therapie tot de eerste toename van prostaatspecifiek antigeen (PSA) die ≥ 25% en ≥ 2 ng/ml boven het dieptepunt ligt en bevestigd door een tweede waarde van 3 of meer weken later; 'Geen achteruitgang ten opzichte van baseline' wanneer PSA-progressie ≥ 25% en ≥ 2 ng/ml na 12 weken.
|
Tot ongeveer 4 jaar
|
|
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 4 jaar
|
OS wordt gedefinieerd als het interval vanaf de datum van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
|
Tot ongeveer 4 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
8 december 2015
Primaire voltooiing (Werkelijk)
25 oktober 2017
Studie voltooiing (Werkelijk)
3 september 2019
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
16 november 2015
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
16 november 2015
Eerst geplaatst (Schatting)
17 november 2015
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
8 december 2020
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
4 december 2020
Laatst geverifieerd
1 december 2020
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- GS-US-350-1604
- 2015-003741-26 (EudraCT-nummer)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
NEE
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .