Étude comparant le pembrolizumab à la double inhibition de la voie MAPK plus le pembrolizumab chez des patients atteints de mélanome (IMPemBra)

Critère d'intégration:

• Adultes d'au moins 18 ans
• Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 0-2
• Mélanome métastatique de stade IV BRAF V600E ou K confirmé histologiquement/cytologiquement
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1
• Au moins une lésion facilement accessible (s.c., ganglion lymphatique) qui peut être biopsiée à plusieurs reprises
• Patient souhaitant subir une triple biopsie tumorale lors du dépistage, à la semaine 6, à la semaine 8 (cohortes 2 à 4 uniquement), à la semaine 12, à la semaine 18 et en cas de progression de la maladie.
• Aucune immunothérapie antérieure ciblant PD-1 ou PD-L1 (la thérapie ciblant CTLA-4 est autorisée)
• Aucun traitement ciblant BRAF et/ou MEK antérieur
• Pas de médicaments immunosuppresseurs
• Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants :

GB ≥ 2,0 x 109/L, neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 5,0 mmol/L Créatinine ≤ 2 x LSN AST, ALT ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques) Bilirubine ≤2 X LSN

• - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une forme fiable de contraception pendant la période de traitement à l'étude et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• Les hommes doivent accepter l'utilisation d'une contraception masculine pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

Un sujet potentiel qui répond à l'un des critères suivants sera exclu de cette étude :

• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• Présence de métastases cérébrales ou leptoméningées symptomatiques ; les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques détectées lors du dépistage pour cette étude sont autorisés à participer à cette étude
• Immunothérapie antérieure ciblant PD-1/PD-L1
• A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjorgen ne seront pas exclus de l'étude.
• A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

• A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

  • Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
  • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
• Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine ;
• Infection active nécessitant un traitement, tests positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C ;
• A une tuberculose active
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif. Les patients qui ont eu une autre tumeur maligne, mais qui sont exempts de tumeur depuis plus de 2 ans sont autorisés à être inclus.