Studie waarin pembrolizumab wordt vergeleken met dubbele MAPK-remming plus pembrolizumab bij melanoompatiënten (IMPemBra)

Inclusiecriteria:

• Volwassenen minimaal 18 jaar
• Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 0-2
• Histologisch/cytologisch bevestigd stadium IV BRAF V600E of K gemetastaseerd melanoom
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
• Ten minste één gemakkelijk toegankelijke laesie (s.c., lymfeklier) die herhaaldelijk kan worden gebiopteerd
• Patiënt bereid om drievoudige tumorbiopten te ondergaan tijdens screening, in week 6, week 8 (alleen cohorten 2-4), week 12, in week 18 en in geval van ziekteprogressie.
• Geen eerdere immunotherapie gericht op PD-1 of PD-L1 (CTLA-4 gericht therapie is toegestaan)
• Geen eerdere BRAF- en/of MEK-targetingtherapie
• Geen immunosuppressiva
• Screeningslaboratoriumwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria:

WBC ≥ 2,0x109/l, neutrofielen ≥ 1,0x109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x109/l, hemoglobine ≥ 5,0 mmol/l creatinine ≤ 2x ULN ASAT, ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤5 x ULN voor patiënten met levermetastasen) Bilirubine ≤2 X ULN

• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een betrouwbare vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van mannelijke anticonceptie tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

Een potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van dit onderzoek:

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Aanwezigheid van symptomatische hersen- of leptomeningeale metastasen; Patiënten bij wie asymptomatische hersenmetastasen zijn geconstateerd tijdens de screening voor dit onderzoek mogen deelnemen aan dit onderzoek
• Eerdere PD-1/PD-L1 gericht op immunotherapie
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie zouden een uitzondering op deze regel zijn. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjorgen zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

• Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

  • Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
  • Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
• Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus;
• Actieve infectie die therapie vereist, positieve tests voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen of Hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA);
• Heeft actieve tuberculose
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan. Patiënten die een andere maligniteit hebben gehad, maar langer dan 2 jaar tumorvrij zijn, komen in aanmerking voor opname.