Studie zum Vergleich von Pembrolizumab mit dualer MAPK-Signalweghemmung plus Pembrolizumab bei Melanompatienten (IMPemBra)

Einschlusskriterien:

• Erwachsene mindestens 18 Jahre alt
• Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-2
• Histologisch/zytologisch bestätigtes BRAF V600E- oder K-metastasiertes Melanom im Stadium IV
• Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
• Mindestens eine leicht zugängliche Läsion (s.c., Lymphknoten), die wiederholt biopsiert werden kann
• Der Patient ist bereit, sich während des Screenings in Woche 6, Woche 8 (nur Kohorten 2-4), Woche 12, in Woche 18 und im Falle eines Fortschreitens der Krankheit einer dreifachen Tumorbiopsie zu unterziehen.
• Keine vorherige Immuntherapie gegen PD-1 oder PD-L1 (CTLA-4-Targeting-Therapie ist zulässig)
• Keine vorherige gezielte BRAF- und/oder MEK-Therapie
• Keine immunsuppressiven Medikamente
• Die Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:

Leukozyten ≥ 2,0 x 109/L, Neutrophile ≥ 1,0 x 109/L, Blutplättchen ≥ 100 x 109/L, Hämoglobin ≥ 5,0 mmol/L Kreatinin ≤ 2x ULN AST, ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen) Bilirubin ≤2 X ULN

• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein zuverlässiges Verhütungsmittel anzuwenden
• Männer müssen der Anwendung männlicher Verhütungsmittel während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen.

Ausschlusskriterien:

Ein potenzieller Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von dieser Studie ausgeschlossen:

• Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
• Vorhandensein symptomatischer Hirn- oder leptomeningealer Metastasen; Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen, die während des Screenings für diese Studie festgestellt wurden, dürfen an dieser Studie teilnehmen
• Vorherige Immuntherapie gegen PD-1/PD-L1
• Hat innerhalb der letzten 3 Monate eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordert. Eine Ausnahme von dieser Regel bilden Personen mit Vitiligo oder gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter. Probanden, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Personen mit einer durch Hormonersatz stabilen Hypothyreose oder einem Sjörgen-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 zuvor einen monoklonalen Antikörper gehabt oder hat sich nicht von Nebenwirkungen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn), die auf Wirkstoffe zurückzuführen sind, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 zuvor eine Chemotherapie, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder eine Strahlentherapie erhalten oder hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Probanden mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 stellen eine Ausnahme von diesem Kriterium dar und können sich für die Studie qualifizieren.
  • Hinweis: Wenn sich der Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Es liegen Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis vor.
• Bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus;
• Aktive therapiebedürftige Infektion, positive Tests auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA);
• Hat aktive Tuberkulose
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Versuchsbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde. Zur Aufnahme zugelassen sind Patienten, die eine andere bösartige Erkrankung hatten, aber seit mehr als 2 Jahren tumorfrei sind.