Estudo Comparando Pembrolizumabe com Inibição Dupla da Via MAPK Mais Pembrolizumabe em Pacientes com Melanoma (IMPemBra)

Critério de inclusão:

• Adultos com pelo menos 18 anos de idade
• Status de Desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0-2
• Estágio IV confirmado histologicamente/citologicamente, BRAF V600E ou melanoma metastático K
• Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1
• Pelo menos uma lesão de fácil acesso (s.c., linfonodo) que pode ser biopsiada repetidamente
• Paciente disposto a se submeter a biópsias triplas do tumor durante a triagem, na semana 6, semana 8 (somente coortes 2-4), semana 12, na semana 18 e em caso de progressão da doença.
• Nenhuma imunoterapia anterior direcionada a PD-1 ou PD-L1 (a terapia direcionada a CTLA-4 é permitida)
• Nenhuma terapia prévia de direcionamento de BRAF e/ou MEK
• Sem medicamentos imunossupressores
• Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios:

WBC ≥ 2,0x109/L, Neutrófilos ≥ 1,0x109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hemoglobina ≥ 5,0 mmol/L Creatinina ≤ 2x LSN AST, ALT ≤ 2,5 x LSN (≤5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas) Bilirrubina ≤2 X LSN

• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar uma forma confiável de contraceptivo durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Os homens devem concordar com o uso de contraceptivos masculinos durante o Período de Tratamento do estudo e por pelo menos 180 dias após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

Um indivíduo em potencial que atenda a qualquer um dos seguintes critérios será excluído deste estudo:

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Presença de metástases cerebrais ou leptomeníngeas sintomáticas; pacientes com metástases cerebrais assintomáticas detectadas durante a triagem para este estudo podem participar deste estudo
• Imunoterapia prévia de direcionamento de PD-1/PD-L1
• Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteróides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjorgen não serão excluídos do estudo.
• Teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

  • Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
  • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
• História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana;
• Infecção ativa requerendo terapia, testes positivos para antígeno de superfície da Hepatite B ou ácido ribonucléico (RNA) da Hepatite C;
• Tem tuberculose ativa
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa. Pacientes que tiveram outra malignidade, mas estão livres de tumor por mais de 2 anos podem ser incluídos.