在黑色素瘤患者中比较 Pembrolizumab 与双重 MAPK 通路抑制加 Pembrolizumab 的研究 (IMPemBra)

纳入标准：

• 至少 18 岁的成年人
• 世界卫生组织 (WHO) 绩效状态 0-2
• 组织学/细胞学证实的 IV 期 BRAF V600E 或 K 转移性黑色素瘤
• 根据 RECIST 1.1 的可测量疾病
• 至少有一个容易接近的病灶（皮下淋巴结）可以重复活检
• 患者愿意在筛选期间、第 6 周、第 8 周（仅第 2-4 组）、第 12 周、第 18 周以及疾病进展的情况下接受三重肿瘤活检。
• 之前没有针对 PD-1 或​​ PD-L1 的免疫治疗（允许 CTLA-4 靶向治疗）
• 既往无 BRAF 和/或 MEK 靶向治疗
• 没有免疫抑制药物
• 筛选实验室值必须符合以下标准：

WBC ≥ 2.0x109/L，中性粒细胞 ≥ 1.0x109/L，血小板 ≥ 100 x109/L，血红蛋白 ≥ 5.0 mmol/L 肌酐 ≤ 2x ULN AST，ALT ≤ 2.5 x ULN（肝转移患者≤5 x ULN） 胆红素≤2×ULN

• 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 有生育能力的女性必须同意在研究治疗期间和研究药物末次给药后至少 120 天内使用可靠的避孕方法
• 男性必须同意在研究治疗期间和最后一剂研究药物后至少 180 天使用男性避孕药具。

排除标准：

符合以下任何标准的潜在受试者将被排除在本研究之外：

• 目前正在或已经参与了研究药物的研究或在首次治疗后 4 周内使用了研究设备。
• 存在有症状的脑或软脑膜转移；允许在本研究筛选期间检测到无症状脑转移的患者参加本研究
• 先前的 PD-1/PD-L1 靶向免疫治疗
• 在过去 3 个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或有记录的临床严重自身免疫性疾病病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征。 患有白斑病或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者将是该规则的例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。 甲状腺功能减退症在激素替代疗法或舍根氏综合症方面稳定的受试者不会被排除在研究之外。
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过单克隆抗体，或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。

• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。

  • 注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
  • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
• 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据。
• 人类免疫缺陷病毒的已知病史；
• 需要治疗的活动性感染，乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎核糖核酸（RNA）检测呈阳性；
• 患有活动性肺结核
• 在第一次试验治疗前 30 天内接受过活疫苗接种。
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。 患有另一种恶性肿瘤但超过 2 年无肿瘤的患者被允许纳入。