Studie srovnávající pembrolizumab s duální inhibicí dráhy MAPK plus pembrolizumab u pacientů s melanomem (IMPemBra)

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí ve věku minimálně 18 let
• Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-2
• Histologicky/cytologicky potvrzené stadium IV BRAF V600E nebo K metastatický melanom
• Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1
• Alespoň jedna snadno dostupná léze (s.c., lymfatická uzlina), kterou lze opakovaně biopsii
• Pacient ochotný podstoupit trojité biopsie nádoru během screeningu v 6. týdnu, 8. týdnu (pouze kohorty 2-4), 12. týdnu, 18. týdnu a v případě progrese onemocnění.
• Žádná předchozí imunoterapie cílená na PD-1 nebo PD-L1 (léčba cílená CTLA-4 je povolena)
• Žádná předchozí cílená terapie BRAF a/nebo MEK
• Žádné imunosupresivní léky
• Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria:

WBC ≥ 2,0 x 109/l, neutrofily ≥ 1,0 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, hemoglobin ≥ 5,0 mmol/l kreatinin ≤ 2x ULN AST, ALT ≤ ULN u pacientů s metastazemi ≤ 2,5 BLN ≤ 2 x ULN

• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním spolehlivé formy antikoncepce během studijního období léčby a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Muži musí souhlasit s používáním mužské antikoncepce během studijního léčebného období a po dobu alespoň 180 dnů po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

Potenciální subjekt, který splňuje kterékoli z následujících kritérií, bude z této studie vyloučen:

• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Přítomnost symptomatických mozkových nebo leptomeningeálních metastáz; pacienti s asymptomatickými metastázami v mozku detekovanými během screeningu pro tuto studii se mohou této studie zúčastnit
• Předchozí PD-1/PD-L1 cílená imunoterapie
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.
• Měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených činidly podanými před více než 4 týdny.

• Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

  • Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Známá historie viru lidské imunodeficience;
• Aktivní infekce vyžadující léčbu, pozitivní testy na povrchový antigen hepatitidy B nebo ribonukleovou kyselinu (RNA) hepatitidy C;
• Má aktivní tuberkulózu
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií. Pacienti, kteří měli jinou malignitu, ale jsou bez nádoru déle než 2 roky, mohou být zařazeni.