Étude pilote sur le crenolanib combiné à une chimiothérapie de sauvetage standard chez des sujets atteints de LAM R/R

Critère d'intégration

1. Diagnostic confirmé de LAM, y compris LAM secondaire liée au traitement (sauf SMD antérieur) selon la classification 2008 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) dans l'établissement traitant

2. Sujets réfractaires* ou en rechute** après un traitement de première intention de la LAM par une chimiothérapie à base de cytarabine/anthracycline, avec ou sans inhibiteur de la tyrosine kinase. *Réfractaire au traitement d'induction est défini comme n'ayant jamais obtenu de RC, RCi ou RCp (selon les critères du groupe de travail international) après une ligne de traitement intensif pour la LAM (réinduction, consolidation et/ou greffe autorisée) comprenant au moins une induction contenant de la cytarabine bloc avec une dose totale d'au moins 700 mg/m² par cycle et 3 jours d'anthracycline avec ou sans ITK.

   ou alors

   **La première rechute est définie comme une rechute hématologique non traitée (selon les critères de l'International Working Group) après une ligne de traitement intensif pour la LAM (réinduction, consolidation et/ou greffe autorisée) comprenant au moins un bloc d'induction contenant de la cytarabine avec une dose totale pas moins de 700mg/m² par cycle et 3 jours d'une anthracycline avec ou sans ITK ayant induit une CR/CRi/CRp. Les sujets sont autorisés à recevoir une induction, une consolidation, une greffe et/ou un entretien avant d'obtenir leur première RC/RCi/RCp.

3. Sujets considérés comme éligibles à une chimiothérapie intensive
4. Statut de performance ECOG ≤ 2
5. Âge ≥ 18 ans

6. Fonction hépatique adéquate dans les 72 heures suivant l'inscription, définie comme :

   • Bilirubine sérique totale normale
   • ALT et AST ≤ 2,0 x LSN
7. Fonction rénale adéquate, définie comme une créatinine sérique ≤ 1,5x LSN
8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL dans les 72 heures précédant l'inscription. « Femme en âge de procréer » est définie comme toute femme qui n'a pas subi d'hystérectomie et qui a eu menstruations à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents
9. Les femmes en âge de procréer doivent soit s'engager à continuer à s'abstenir de rapports hétérosexuels, soit commencer une méthode de contraception acceptable (DIU, ligature des trompes ou vasectomie du partenaire) pendant le traitement par le crénolanib et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de crénolanib. La contraception hormonale seule n'est pas une méthode de contraception acceptable aux fins de cet essai.
10. Les hommes doivent utiliser un préservatif en latex lors de tout contact sexuel avec des femmes en âge de procréer, même si elles ont subi une vasectomie réussie et doivent accepter d'éviter de concevoir un enfant (pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose de crenolanib).
11. Disposé à adhérer aux exigences spécifiques du protocole 12. Suite à la réception d'informations verbales et écrites sur l'étude, le sujet doit fournir un consentement éclairé signé avant toute activité liée à l'étude. 13. Les effets toxiques cliniquement significatifs d'un traitement antérieur (sauf hydroxyurie) ont été résolus au grade ≤ 1 avant le début de l'étude.

Critère d'exclusion

1. < 5 % de blastes dans le sang ou la moelle lors du dépistage, sauf si une LAM extramédullaire mesurable est confirmée
2. Leucémie aiguë promyélocytaire (LAP)
3. Leucémie cliniquement active connue du SNC
4. Maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) cliniquement active ou instable nécessitant un traitement qui exclut l'administration de la chimiothérapie telle que définie dans ce protocole

5. Traitement anti-leucémique antérieur dans les 14 jours suivant l'inscription pour les agents cytotoxiques classiques et dans les 5 fois la demi-vie pour les autres agents expérimentaux

   • L'utilisation antérieure d'hydroxyurée ou de doses isolées de cytarabine à des fins palliatives (c'est-à-dire le contrôle des globules blancs) est autorisée mais doit être interrompue au moins 24 heures avant l'inscription.
   • D'autres agents utilisés strictement à des fins palliatives pourraient être autorisés pendant cette période après discussion avec l'investigateur principal
6. Maladie hépatique préexistante (par ex. cirrhose, hépatite chronique B ou C, stéatohépatite non alcoolique, cholangite sclérosante)
7. Infection à VIH connue.
8. Preuve d'une infection systémique en cours et non contrôlée ou d'une infection locale non contrôlée nécessitant un traitement au début de l'étude.
9. Deuxième tumeur maligne "actuellement active" (autre qu'un cancer de la peau autre que le mélanome, un carcinome in situ du col de l'utérus ou une néoplasie intraépithéliale prostatique dans l'année). Les sujets ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne « actuellement active » s'ils ont terminé le traitement et sont considérés par leur médecin comme présentant un risque de rechute inférieur à 30 % dans l'année.
10. Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique.
11. Femmes enceintes ou allaitantes
12. - Sujets en âge de procréer ne souhaitant pas utiliser une contraception adéquate pendant l'étude et 3 mois après la dernière dose de crenolanib
13. Sujet présentant une maladie cardiaque non contrôlée, y compris une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la NYHA, un angor instable (symptômes angineux au repos) ou un angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois) ou un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
14. - Sujet présentant des conditions médicales ou psychiatriques graves et/ou incontrôlées concomitantes qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent entraver la participation à l'étude ou l'évaluation de l'innocuité et/ou de l'efficacité
15. Incapacité à donner un consentement éclairé