Pilotstudie av Crenolanib kombinerat med standard räddningskemoterapi hos patienter med R/R AML

Inklusionskriterier

1. Bekräftad diagnos av AML, inklusive behandlingsrelaterad sekundär AML (förutom tidigare MDS) enligt Världshälsoorganisationens (WHO) 2008 klassificering vid behandlande institution

2. Patienter som är refraktära* eller som har återfall** efter första linjens AML-behandling med cytarabin/antracyklinbaserad kemoterapi, med eller utan en tyrosinkinashämmare. *Refraktär mot induktionsterapi definieras som att man aldrig uppnår CR, CRi eller CRp (enligt International Working Groups kriterier) efter en linje av intensiv regim för AML (återinduktion, konsolidering och/eller transplantation tillåts) inklusive minst en cytarabininnehållande induktion blockera med en total dos inte mindre än 700 mg/m² per cykel och 3 dagar av ett antracyklin med eller utan TKI.

   eller

   **Första återfall definieras som obehandlat hematologiskt återfall (enligt International Working Groups kriterier) efter en rad intensiv regim för AML (återinduktion, konsolidering och/eller transplantation tillåten) inklusive minst ett cytarabininnehållande induktionsblock med en total dos inte mindre än 700 mg/m² per cykel och 3 dagar av en antracyklin med eller utan en TKI som inducerade en CR/CRi/CRp. Försökspersoner tillåts få induktion, konsolidering, transplantation och/eller underhåll innan de uppnår sin första CR/CRi/CRp.

3. Försökspersoner anses vara berättigade till intensiv kemoterapi
4. ECOG-prestandastatus ≤ 2
5. Ålder ≥ 18 år

6. Tillräcklig leverfunktion inom 72 timmar efter inskrivningen, definierad som:

   • Normalt totalt serumbilirubin
   • ALT och AST ≤ 2,0 x ULN
7. Tillräcklig njurfunktion, definierad som serumkreatinin ≤ 1,5x ULN
8. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest med en känslighet på minst 25 mIU/ml inom 72 timmar före inskrivningen "Kvinna i fertil ålder" definieras som varje kvinna som inte har genomgått en hysterektomi och som har haft mens när som helst under de föregående 24 månaderna i följd
9. Kvinnor i fertil ålder måste antingen förbinda sig att fortsätta avhålla sig från heterosexuella samlag eller påbörja en acceptabel preventivmetod (spiral, tubal ligering eller partners vasektomi) medan de tar krenolanib och i 3 månader efter den sista dosen av krenolanib. Enbart hormonell preventivmetod är inte en acceptabel preventivmetod för syftet med denna prövning.
10. Män måste använda latexkondom under all sexuell kontakt med kvinnor i fertil ålder, även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi och måste gå med på att undvika att få barn (under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av crenolanib).
11. Villig att följa protokollspecifika krav 12. Efter att ha mottagit muntlig och skriftlig information om studien måste försökspersonen ge ett undertecknat informerat samtycke innan någon studierelaterad aktivitet utförs. 13. Kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare behandling (förvänta hydroxiuri) försvann till grad ≤ 1 före studiestart.

Exklusions kriterier

1. < 5 % blaster i blod eller märg vid screening, förutom om mätbar extramedullär AML bekräftas
2. Akut promyelocytisk leukemi (APL)
3. Känd kliniskt aktiv CNS-leukemi
4. Kliniskt aktiv eller instabil graft-versus-host-sjukdom (GvHD) som kräver behandling som utesluter administrering av kemoterapi enligt definitionen i detta protokoll

5. Tidigare antileukemibehandling inom 14 dagar efter inskrivning för klassiska cytotoxiska medel och inom 5 gånger halveringstiden för andra prövningsmedel

   • Tidigare användning av hydroxiurea eller isolerade doser av cytarabin för palliation (d.v.s. kontroll av WBC) är tillåtna men bör avbrytas minst 24 timmar före inskrivning.
   • Andra medel som används strikt i palliativ avsikt kan tillåtas under denna period efter att ha diskuterat med huvudutredaren
6. Redan existerande leversjukdom (t.ex. cirros, kronisk hepatit B eller C, alkoholfri steatohepatit, skleroserande kolangit)
7. Känd HIV-infektion.
8. Bevis på pågående, okontrollerad systemisk infektion eller en okontrollerad lokal infektion som kräver behandling i början av studien.
9. "För närvarande aktiv" andra malignitet (annat än icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen eller prostatisk intraepitelial neoplasi inom 1 år). Patienter anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har avslutat behandlingen och av sin läkare anses löpa mindre än 30 % risk för återfall inom 1 år.
10. Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning.
11. Gravida eller ammande kvinnor
12. Försökspersoner i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel under studien och 3 månader efter sista dosen av krenolanib
13. Patient med okontrollerad hjärtsjukdom inklusive kronisk hjärtsvikt klass III eller IV av NYHA, instabil angina (anginala symtom i vila) eller nystartad angina (började inom de senaste 3 månaderna) eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna
14. Försöksperson med samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska eller psykiatriska tillstånd som enligt utredarens uppfattning kan försämra deltagandet i studien eller utvärderingen av säkerhet och/eller effekt
15. Oförmåga att ge ett informerat samtycke