Pilotní studie crenolanibu v kombinaci se standardní záchrannou chemoterapií u pacientů s R/R AML

Kritéria pro zařazení

1. Potvrzená diagnóza AML, včetně sekundární AML související s léčbou (kromě předchozího MDS) podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) 2008 v ošetřujícím ústavu

2. Subjekty, které jsou refrakterní* nebo u kterých došlo k relapsu** po léčbě AML první linie chemoterapií na bázi cytarabinu/anthracyklinu, s inhibitorem tyrozinkinázy nebo bez něj. *Refrakterní na indukční terapii je definováno jako nikdy nedosažení CR, CRi nebo CRp (podle kritérií International Working Group) po jedné linii intenzivního režimu pro AML (reindukce, konsolidace a/nebo transplantace povolena) včetně alespoň jedné indukce obsahující cytarabin blok s celkovou dávkou ne nižší než 700 mg/m² na cyklus a 3 dny antracyklinu s TKI nebo bez TKI.

   nebo

   **První relaps je definován jako neléčený hematologický relaps (podle kritérií International Working Group) po jedné linii intenzivního režimu pro AML (reindukce, konsolidace a/nebo transplantace povolena) zahrnující alespoň jeden indukční blok obsahující cytarabin s celkovou dávkou ne méně než 700 mg/m² na cyklus a 3 dny antracyklinu s nebo bez TKI, který indukoval CR/CRi/CRp. Subjektům je umožněno podstoupit indukci, konsolidaci, transplantaci a/nebo udržování před dosažením své první CR/CRi/CRp.

3. Subjekty považované za vhodné pro intenzivní chemoterapii
4. Stav výkonu ECOG ≤ 2
5. Věk ≥ 18 let

6. Přiměřená funkce jater do 72 hodin od zařazení, definovaná jako:

   • Normální celkový sérový bilirubin
   • ALT a AST ≤ 2,0 x ULN
7. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako sérový kreatinin ≤ 1,5x ULN
8. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 72 hodin před zařazením do studie „Žena ve fertilním věku“ je definována jako každá žena, která nepodstoupila hysterektomii a která podstoupila menses kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících
9. Ženy ve fertilním věku se musí během léčby crenolanibem a po dobu 3 měsíců po poslední dávce crenolanibu zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku nebo zahájit jednu přijatelnou metodu antikoncepce (nitroděložní tělísko, podvázání vejcovodů nebo partnerská vasektomie). Samotná hormonální antikoncepce není pro účely této studie přijatelnou metodou antikoncepce.
10. Muži musí používat latexový kondom během jakéhokoli sexuálního kontaktu se ženami ve fertilním věku, i když podstoupili úspěšnou vazektomii, a musí souhlasit s tím, že nebudou zplodit dítě (během léčby a 3 měsíce po poslední dávce crenolanibu).
11. Ochota dodržovat specifické požadavky protokolu 12. Po obdržení verbálních a písemných informací o studii musí subjekt poskytnout podepsaný informovaný souhlas před provedením jakékoli činnosti související se studií. 13. Klinicky významné toxické účinky předchozí terapie (očekávejte hydroxyurii) vymizely před začátkem studie na stupeň ≤ 1.

Kritéria vyloučení

1. < 5 % blastů v krvi nebo dřeni při screeningu, kromě případů, kdy je potvrzena měřitelná extramedulární AML
2. Akutní promyelocytární leukémie (APL)
3. Známá klinicky aktivní leukémie CNS
4. Klinicky aktivní nebo nestabilní reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) vyžadující léčbu, která vylučuje podávání chemoterapie, jak je definováno v tomto protokolu

5. Předchozí antileukemická léčba do 14 dnů od zařazení pro klasické cytotoxické látky a do 5násobku poločasu u jiných zkoumaných látek

   • Předchozí použití hydroxymočoviny nebo izolovaných dávek cytarabinu pro paliaci (tj. kontrolu WBC) je povoleno, ale mělo by být přerušeno alespoň 24 hodin před zařazením.
   • Během tohoto období mohou být po projednání s hlavním zkoušejícím povolena další činidla používaná výhradně s paliativním záměrem
6. Preexistující onemocnění jater (např. cirhóza, chronická hepatitida B nebo C, nealkoholická steatohepatitida, sklerotizující cholangitida)
7. Známá infekce HIV.
8. Důkaz probíhající, nekontrolované systémové infekce nebo nekontrolované lokální infekce vyžadující terapii na začátku studie.
9. "Aktuálně aktivní" druhá malignita (jiná než nemelanomová rakovina kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo prostatická intraepiteliální neoplazie do 1 roku). Subjekty se nepovažují za pacienty s "aktuálně aktivním" zhoubným nádorem, pokud dokončily terapii a jejich lékař je považuje za méně než 30% riziko relapsu během 1 roku.
10. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.
11. Těhotné nebo kojící ženy
12. Subjekty ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat adekvátní antikoncepci během studie a 3 měsíce po poslední dávce crenolanibu
13. Subjekt s nekontrolovaným srdečním onemocněním včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle NYHA, nestabilní anginou pectoris (klidové anginy pectoris) nebo nově vzniklé anginy pectoris (začaly během posledních 3 měsíců) nebo infarktem myokardu během posledních 6 měsíců
14. Subjekt se souběžnými závažnými a/nebo nekontrolovanými zdravotními nebo psychiatrickými stavy, které podle názoru zkoušejícího mohou narušit účast ve studii nebo hodnocení bezpečnosti a/nebo účinnosti
15. Neschopnost dát informovaný souhlas