Studio pilota su crenolanib combinato con chemioterapia di salvataggio standard in soggetti con leucemia mieloide acuta R/R

Criterio di inclusione

1. Diagnosi confermata di LMA, inclusa l'AML secondaria correlata al trattamento (eccetto MDS precedente) secondo la classificazione 2008 dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) presso l'istituto di cura

2. Soggetti che sono refrattari* o che hanno avuto una ricaduta** dopo la terapia di prima linea per la LMA con chemioterapia a base di citarabina/antraciclina, con o senza un inibitore della tirosin-chinasi. *Per refrattarietà alla terapia di induzione si intende il mancato raggiungimento di CR, CRi o CRp (secondo i criteri dell'International Working Group) dopo una linea di regime intensivo per AML (reinduzione, consolidamento e/o trapianto consentiti) comprendente almeno un'induzione contenente citarabina blocco con una dose totale non inferiore a 700 mg/m² per ciclo e 3 giorni di un'antraciclina con o senza TKI.

   o

   **La prima recidiva è definita come recidiva ematologica non trattata (secondo i criteri dell'International Working Group) dopo una linea di regime intensivo per LMA (reinduzione, consolidamento e/o trapianto consentiti) comprendente almeno un blocco di induzione contenente citarabina con una dose totale non meno di 700 mg/m² per ciclo e 3 giorni di un'antraciclina con o senza un TKI che ha indotto una CR/CRi/CRp. I soggetti possono ricevere induzione, consolidamento, trapianto e/o mantenimento prima di raggiungere la loro prima CR/CRi/CRp.

3. Soggetti considerati idonei alla chemioterapia intensiva
4. Performance status ECOG ≤ 2
5. Età ≥ 18 anni

6. Adeguata funzionalità epatica entro 72 ore dall'arruolamento, definita come:

   • Bilirubina sierica totale normale
   • ALT e AST ≤ 2,0 x ULN
7. Funzionalità renale adeguata, definita come creatinina sierica ≤ 1,5x ULN
8. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 72 ore prima dell'arruolamento "Donna in età fertile" è definita come qualsiasi donna che non ha subito un'isterectomia e che ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi
9. Le donne in età fertile devono impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare un metodo accettabile di controllo delle nascite (IUD, legatura delle tube o vasectomia del partner) durante il trattamento con crenolanib e per 3 mesi dopo l'ultima dose di crenolanib. La contraccezione ormonale da sola non è un metodo accettabile di controllo delle nascite ai fini di questo studio.
10. Gli uomini devono usare un preservativo in lattice durante qualsiasi contatto sessuale con donne in età fertile, anche se hanno subito con successo una vasectomia e devono accettare di evitare di procreare (durante la terapia e per 3 mesi dopo l'ultima dose di crenolanib).
11. Disponibilità ad aderire ai requisiti specifici del protocollo 12. Dopo aver ricevuto informazioni verbali e scritte sullo studio, il soggetto deve fornire il consenso informato firmato prima che venga svolta qualsiasi attività correlata allo studio. 13. Gli effetti tossici clinicamente significativi della terapia precedente (si aspetta idrossiuria) si sono risolti al grado ≤ 1 prima dell'inizio dello studio.

Criteri di esclusione

1. <5% di blasti nel sangue o nel midollo allo screening, tranne se è confermata una LMA extramidollare misurabile
2. Leucemia promielocitica acuta (LPA)
3. Leucemia del SNC clinicamente attiva nota
4. Malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) clinicamente attiva o instabile che richiede un trattamento che precluda la somministrazione della chemioterapia come definito nel presente protocollo

5. Precedente terapia anti-leucemia entro 14 giorni dall'arruolamento per agenti citotossici classici ed entro 5 volte l'emivita per altri agenti sperimentali

   • L'uso precedente di idrossiurea o dosi isolate di citarabina per la palliazione (cioè il controllo dei globuli bianchi) è consentito ma deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell'arruolamento.
   • Altri agenti usati rigorosamente con intenti palliativi potrebbero essere consentiti durante questo periodo dopo aver discusso con il ricercatore principale
6. Malattia epatica preesistente (ad es. cirrosi, epatite cronica B o C, steatoepatite non alcolica, colangite sclerosante)
7. Infezione da HIV nota.
8. Evidenza di infezione sistemica incontrollata in corso o infezione locale incontrollata che richieda terapia all'inizio dello studio.
9. Secondo tumore maligno "attualmente attivo" (diverso da cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ della cervice o neoplasia prostatica intraepiteliale entro 1 anno). I soggetti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia e sono considerati dal loro medico a meno del 30% di rischio di recidiva entro 1 anno.
10. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico.
11. Donne incinte o che allattano
12. Soggetti in età fertile non disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e 3 mesi dopo l'ultima dose di crenolanib
13. Soggetto con malattia cardiaca incontrollata inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la NYHA, angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza (iniziata negli ultimi 3 mesi) o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
14. Soggetti con condizioni mediche o psichiatriche gravi e/o non controllate concomitanti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero compromettere la partecipazione allo studio o la valutazione della sicurezza e/o dell'efficacia
15. Impossibilità di prestare un consenso informato