Пилотное исследование Креноланиба в сочетании со стандартной спасительной химиотерапией у субъектов с Р/Р ОМЛ

Критерии включения

1. Подтвержденный диагноз ОМЛ, включая вторичный ОМЛ, связанный с лечением (за исключением ранее существовавшего МДС), в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г. в лечебном учреждении.

2. Субъекты с рефрактерностью* или с рецидивом** после терапии ОМЛ первой линии химиотерапией на основе цитарабина/антрациклина, с ингибитором тирозинкиназы или без него. * Рефрактерность к индукционной терапии определяется как отсутствие достижения CR, CRi или CRp (в соответствии с критериями Международной рабочей группы) после одной линии интенсивной терапии ОМЛ (разрешена реиндукция, консолидация и/или трансплантация), включающей по крайней мере одну индукционную терапию, содержащую цитарабин. блок с суммарной дозой не менее 700мг/м² на цикл и 3 дня антрациклина с ИТК или без.

   или

   **Первый рецидив определяется как нелеченный гематологический рецидив (в соответствии с критериями Международной рабочей группы) после одной линии интенсивной терапии ОМЛ (разрешена реиндукция, консолидация и/или трансплантация), включая как минимум один цитарабин-содержащий индукционный блок с общей дозой не менее 700 мг/м² за цикл и 3 дня антрациклина с или без ИТК, вызывающих CR/CRi/CRp. Субъектам разрешается проводить индукцию, консолидацию, трансплантацию и/или поддерживающую терапию до достижения их первой CR/CRi/CRp.

3. Субъекты, признанные подходящими для интенсивной химиотерапии
4. Статус производительности ECOG ≤ 2
5. Возраст ≥ 18 лет

6. Адекватная функция печени в течение 72 часов после включения, определяемая как:

   • Нормальный общий билирубин сыворотки
   • АЛТ и АСТ ≤ 2,0 x ВГН
7. Адекватная функция почек, определяемая как креатинин сыворотки ≤ 1,5x ULN
8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 72 часов до зачисления. «Женщина детородного возраста» определяется как любая женщина, которая не перенесла гистерэктомию и менструации в любое время за предшествующие 24 месяца подряд
9. Женщины детородного возраста должны либо продолжать воздерживаться от гетеросексуальных контактов, либо начать использовать один из приемлемых методов контроля над рождаемостью (ВМС, перевязка маточных труб или вазэктомия партнера) во время приема креноланиба и в течение 3 месяцев после приема последней дозы креноланиба. Гормональная контрацепция сама по себе не является приемлемым методом контроля над рождаемостью для целей этого исследования.
10. Мужчины должны использовать латексный презерватив во время любого сексуального контакта с женщинами детородного возраста, даже если они перенесли успешную вазэктомию, и должны согласиться не иметь ребенка (во время терапии и в течение 3 месяцев после последней дозы креноланиба).
11. Желание придерживаться конкретных требований протокола 12. После получения устной и письменной информации об исследовании субъект должен предоставить подписанное информированное согласие до проведения какой-либо деятельности, связанной с исследованием. 13. Клинически значимые токсические эффекты предшествующей терапии (кроме гидроксиурии) разрешились до степени ≤ 1 до начала исследования.

Критерий исключения

1. < 5% бластов в крови или костном мозге при скрининге, за исключением случаев, когда подтвержден поддающийся измерению экстрамедуллярный ОМЛ
2. Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ)
3. Известный клинически активный лейкоз ЦНС
4. Клинически активная или нестабильная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), требующая лечения, которое исключает введение химиотерапии, как определено в этом протоколе.

5. Предшествующая противолейкемическая терапия в течение 14 дней после включения в курс лечения для классических цитотоксических агентов и в течение 5-кратного периода полувыведения для других исследуемых агентов.

   • Предварительное использование гидроксимочевины или изолированных доз цитарабина для паллиативного лечения (т. е. контроля лейкоцитов) разрешено, но его следует прекратить не менее чем за 24 часа до включения в исследование.
   • Другие агенты, используемые строго в паллиативных целях, могут быть разрешены в течение этого периода после обсуждения с главным исследователем.
6. Предшествующее заболевание печени (например, цирроз печени, хронический гепатит В или С, неалкогольный стеатогепатит, склерозирующий холангит)
7. Известная ВИЧ-инфекция.
8. Доказательства продолжающейся неконтролируемой системной инфекции или неконтролируемой местной инфекции, требующей терапии в начале исследования.
9. «Активное в настоящее время» второе злокачественное новообразование (кроме немеланомного рака кожи, карциномы in situ шейки матки или интраэпителиальной неоплазии предстательной железы в течение 1 года). Субъекты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию и их лечащий врач считает, что риск рецидива составляет менее 30% в течение 1 года.
10. Параллельное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании.
11. Беременные или кормящие женщины
12. Субъекты детородного возраста, не желающие использовать адекватную контрацепцию во время исследования и через 3 месяца после последней дозы креноланиба
13. Субъект с неконтролируемым сердечным заболеванием, включая застойную сердечную недостаточность класса III или IV по NYHA, нестабильную стенокардию (симптомы стенокардии в покое) или новое начало стенокардии (начавшееся в течение последних 3 месяцев) или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
14. Субъект с сопутствующими тяжелыми и/или неконтролируемыми медицинскими или психическими состояниями, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на участие в исследовании или оценку безопасности и/или эффективности.
15. Невозможность дать информированное согласие