Estudio piloto de crenolanib combinado con quimioterapia estándar de rescate en sujetos con R/R AML

Criterios de inclusión

1. Diagnóstico confirmado de LMA, incluida la LMA secundaria relacionada con el tratamiento (excepto SMD previos) según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2008 en la institución de tratamiento

2. Sujetos que son refractarios* o que han recaído** después de la terapia de primera línea para la AML con quimioterapia basada en citarabina/antraciclina, con o sin un inhibidor de la tirosina quinasa. *Refractario a la terapia de inducción se define como nunca lograr CR, CRi o CRp (según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional) después de una línea de régimen intensivo para AML (reinducción, consolidación y/o trasplante permitido) que incluye al menos una inducción que contiene citarabina bloque con una dosis total no inferior a 700 mg/m² por ciclo y 3 días de una antraciclina con o sin TKI.

   o

   **La primera recaída se define como una recaída hematológica no tratada (según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional) después de una línea de régimen intensivo para la LMA (reinducción, consolidación y/o trasplante permitido) que incluye al menos un bloque de inducción que contiene citarabina con una dosis total no menos de 700 mg/m² por ciclo y 3 días de una antraciclina con o sin TKI que indujo una RC/RCi/RCp. Los sujetos pueden recibir inducción, consolidación, trasplante y/o mantenimiento antes de lograr su primera CR/CRi/CRp.

3. Sujetos considerados elegibles para quimioterapia intensiva
4. Estado funcional ECOG ≤ 2
5. Edad ≥ 18 años

6. Función hepática adecuada dentro de las 72 horas posteriores a la inscripción, definida como:

   • Bilirrubina sérica total normal
   • ALT y AST ≤ 2,0 x LSN
7. Función renal adecuada, definida como creatinina sérica ≤ 1,5x ULN
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción. "Mujer en edad fértil" se define como cualquier mujer que no se haya sometido a una histerectomía y que haya tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores
9. Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a continuar con la abstinencia de las relaciones heterosexuales o comenzar con un método anticonceptivo aceptable (DIU, ligadura de trompas o vasectomía de la pareja) mientras reciben crenolanib y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de crenolanib. La anticoncepción hormonal por sí sola no es un método anticonceptivo aceptable para los fines de este ensayo.
10. Los hombres deben usar un condón de látex durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad fértil, incluso si se han sometido con éxito a una vasectomía y deben aceptar evitar engendrar un hijo (durante la terapia y durante 3 meses después de la última dosis de crenolanib).
11. Dispuesto a adherirse a los requisitos específicos del protocolo 12. Después de recibir información verbal y escrita sobre el estudio, el sujeto debe proporcionar un consentimiento informado firmado antes de que se lleve a cabo cualquier actividad relacionada con el estudio. 13 Los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia previa (esperando hidroxiuria) se resolvieron a Grado ≤ 1 antes del inicio del estudio.

Criterio de exclusión

1. < 5% de blastos en sangre o médula ósea en la selección, excepto si se confirma LMA extramedular medible
2. Leucemia promielocítica aguda (LPA)
3. Leucemia del SNC clínicamente activa conocida
4. Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) clínicamente activa o inestable que requiere tratamiento que impide la administración de quimioterapia tal como se define en este protocolo

5. Terapia antileucémica previa dentro de los 14 días posteriores a la inscripción para agentes citotóxicos clásicos y dentro de 5 veces la vida media para otros agentes en investigación

   • Se permite el uso previo de hidroxiurea o dosis aisladas de citarabina para la paliación (es decir, el control de glóbulos blancos), pero se debe interrumpir al menos 24 horas antes de la inscripción.
   • Otros agentes utilizados estrictamente con intención paliativa podrían estar permitidos durante este período después de discutirlo con el investigador principal.
6. Enfermedad hepática preexistente (p. cirrosis, hepatitis crónica B o C, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis esclerosante)
7. Infección por VIH conocida.
8. Evidencia de infección sistémica no controlada en curso o una infección local no controlada que requiere terapia al comienzo del estudio.
9. Segunda neoplasia maligna "actualmente activa" (que no sea cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ del cuello uterino o neoplasia intraepitelial prostática dentro de 1 año). No se considera que los sujetos tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado la terapia y su médico considera que tienen menos del 30% de riesgo de recaída dentro de 1 año.
10. Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.
11. Mujeres embarazadas o lactantes
12. Sujetos en edad fértil que no deseen utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y 3 meses después de la última dosis de crenolanib
13. Sujeto con enfermedad cardíaca no controlada que incluye insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la NYHA, angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses) o infarto de miocardio en los últimos 6 meses
14. Sujetos con condiciones médicas o psiquiátricas graves y/o no controladas concurrentes que, en opinión del investigador, puedan afectar la participación en el estudio o la evaluación de la seguridad y/o eficacia.
15. Incapacidad para dar un consentimiento informado.