Pilotstudie zu Crenolanib in Kombination mit Standard-Salvage-Chemotherapie bei Patienten mit R/R AML

Einschlusskriterien

1. Bestätigte Diagnose von AML, einschließlich behandlungsbedingter sekundärer AML (außer früherer MDS) gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2008 in der behandelnden Einrichtung

2. Patienten, die nach einer AML-Erstlinientherapie mit Cytarabin/Anthrazyklin-basierter Chemotherapie mit oder ohne Tyrosinkinase-Inhibitor refraktär* oder rezidiviert** sind. *Refraktär gegenüber einer Induktionstherapie ist definiert als das Nie-Erreichen von CR, CRi oder CRp (gemäß den Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe) nach einer Reihe intensiver Behandlungsschemata für AML (Reinduktion, Konsolidierung und/oder Transplantation erlaubt), einschließlich mindestens einer Cytarabin-haltigen Induktion -Block mit einer Gesamtdosis von nicht weniger als 700 mg/m² pro Zyklus und 3 Tagen Anthrazyklin mit oder ohne TKI.

   oder

   **Erster Rückfall ist definiert als unbehandelter hämatologischer Rückfall (gemäß den Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe) nach einer Reihe intensiver AML-Therapie (Reinduktion, Konsolidierung und/oder Transplantation zulässig), einschließlich mindestens eines Cytarabin-haltigen Induktionsblocks mit einer Gesamtdosis nicht weniger als 700 mg/m² pro Zyklus und 3 Tage Anthrazyklin mit oder ohne TKI, das eine CR/CRi/CRp induzierte. Die Probanden dürfen vor Erreichen ihrer ersten CR/CRi/CRp eine Einleitung, Konsolidierung, Transplantation und/oder Erhaltungstherapie erhalten.

3. Patienten, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind
4. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
5. Alter ≥ 18 Jahre

6. Angemessene Leberfunktion innerhalb von 72 Stunden nach Einschreibung, definiert als:

   • Normales Gesamtserumbilirubin
   • ALT und AST ≤ 2,0 x ULN
7. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml haben Menstruation zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich während der Behandlung mit Crenolanib und für 3 Monate nach der letzten Crenolanib-Dosis entweder dazu verpflichten, weiterhin auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder mit einer akzeptablen Methode der Empfängnisverhütung (IUP, Tubenligatur oder Vasektomie des Partners) zu beginnen. Die hormonelle Empfängnisverhütung allein ist für die Zwecke dieser Studie keine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung.
10. Männer müssen bei jedem sexuellen Kontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter ein Latexkondom verwenden, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, und müssen sich bereit erklären, kein Kind zu zeugen (während der Therapie und für 3 Monate nach der letzten Crenolanib-Dosis).
11. Bereit, sich an protokollspezifische Anforderungen zu halten 12. Nach Erhalt mündlicher und schriftlicher Informationen über die Studie muss der Proband eine unterschriebene Einverständniserklärung abgeben, bevor studienbezogene Aktivitäten durchgeführt werden. 13. Klinisch signifikante toxische Wirkungen einer vorherigen Therapie (erwartet Hydroxyurie) klangen vor Beginn der Studie auf Grad ≤ 1 ab.

Ausschlusskriterien

1. < 5 % Blasten im Blut oder Knochenmark beim Screening, außer wenn eine messbare extramedulläre AML bestätigt wird
2. Akute Promyelozytenleukämie (APL)
3. Bekannte klinisch aktive ZNS-Leukämie
4. Klinisch aktive oder instabile Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD), die eine Behandlung erfordert, die die Verabreichung einer Chemotherapie wie in diesem Protokoll definiert ausschließt

5. Vorherige Anti-Leukämie-Therapie innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung für klassische Zytostatika und innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit für andere Prüfsubstanzen

   • Die vorherige Anwendung von Hydroxyharnstoff oder isolierten Cytarabin-Dosen zur Palliation (d. h. zur Kontrolle von WBC) ist zulässig, sollte jedoch mindestens 24 Stunden vor der Aufnahme abgebrochen werden.
   • Andere Wirkstoffe, die ausschließlich mit palliativer Absicht eingesetzt werden, können während dieses Zeitraums nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt zugelassen werden
6. Vorbestehende Lebererkrankung (z. Leberzirrhose, chronische Hepatitis B oder C, nichtalkoholische Steatohepatitis, sklerosierende Cholangitis)
7. Bekannte HIV-Infektion.
8. Nachweis einer anhaltenden, unkontrollierten systemischen Infektion oder einer unkontrollierten, therapiebedürftigen lokalen Infektion zu Studienbeginn.
9. "Derzeit aktive" zweite Malignität (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder intraepithelialer Prostataneoplasie innerhalb eines Jahres). Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ Malignität, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und ihr Arzt ein Risiko von weniger als 30 % für einen Rückfall innerhalb von 1 Jahr einschätzt.
10. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.
11. Schwangere oder stillende Frauen
12. Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Studie und 3 Monate nach der letzten Crenolanib-Dosis eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
13. Proband mit unkontrollierter Herzerkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz Klasse III oder IV nach NYHA, instabiler Angina (anginöse Symptome im Ruhezustand) oder neu auftretender Angina (beginnte innerhalb der letzten 3 Monate) oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
14. Proband mit gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie oder die Bewertung der Sicherheit und/oder Wirksamkeit beeinträchtigen können
15. Unfähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben