Estudo Piloto de Crenolanib Combinado com Quimioterapia de Salvamento Padrão em Indivíduos com LMA R/R

Critério de inclusão

1. Diagnóstico confirmado de LMA, incluindo LMA secundária relacionada ao tratamento (exceto MDS anterior) de acordo com a classificação de 2008 da Organização Mundial da Saúde (OMS) na instituição de tratamento

2. Indivíduos que são refratários* ou que tiveram recaída** após terapia de primeira linha com AML com quimioterapia baseada em citarabina/antraciclina, com ou sem um inibidor de tirosina quinase. *Refratário à terapia de indução é definido como nunca atingir CR, CRi ou CRp (de acordo com os critérios do International Working Group) após uma linha de regime intensivo para LMA (reindução, consolidação e/ou transplante permitido) incluindo pelo menos uma indução contendo citarabina bloqueio com dose total não inferior a 700mg/m² por ciclo e 3 dias de antraciclina com ou sem TKI.

   ou

   **Primeira recaída é definida como recidiva hematológica não tratada (de acordo com os critérios do Grupo de Trabalho Internacional) após uma linha de regime intensivo para LMA (reindução, consolidação e/ou transplante permitido) incluindo pelo menos um bloqueio de indução contendo citarabina com uma dose total não inferior a 700mg/m² por ciclo e 3 dias de uma antraciclina com ou sem um TKI que induziu um CR/CRi/CRp. Os indivíduos podem receber indução, consolidação, transplante e/ou manutenção antes de atingir seu primeiro CR/CRi/CRp.

3. Indivíduos considerados elegíveis para quimioterapia intensiva
4. Status de desempenho ECOG ≤ 2
5. Idade ≥ 18 anos

6. Função hepática adequada dentro de 72 horas após a inscrição, definida como:

   • Bilirrubina sérica total normal
   • ALT e AST ≤ 2,0 x LSN
7. Função renal adequada, definida como creatinina sérica ≤ 1,5x LSN
8. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL dentro de 72 horas antes da inscrição "Mulher com potencial para engravidar" é definida como qualquer mulher que não foi submetida a histerectomia e que teve menstruação a qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos
9. As mulheres com potencial para engravidar devem se comprometer com a abstinência contínua de relações heterossexuais ou iniciar um método aceitável de controle de natalidade (DIU, laqueadura ou vasectomia do parceiro) durante o uso de crenolanibe e por 3 meses após a última dose de crenolanibe. A contracepção hormonal por si só não é um método aceitável de controle de natalidade para o propósito deste estudo.
10. Os homens devem usar um preservativo de látex durante qualquer contato sexual com mulheres com potencial para engravidar, mesmo que tenham sido submetidos a uma vasectomia bem-sucedida e devem concordar em evitar ter filhos (durante a terapia e por 3 meses após a última dose de crenolanibe).
11. Disposto a aderir aos requisitos específicos do protocolo 12. Após o recebimento de informações verbais e escritas sobre o estudo, o sujeito deve fornecer consentimento informado assinado antes que qualquer atividade relacionada ao estudo seja realizada. 13. Efeitos tóxicos clinicamente significativos da terapia anterior (esperar hidroxiúria) foram resolvidos para Grau ≤ 1 antes do início do estudo.

Critério de exclusão

1. < 5% de blastos no sangue ou medula na triagem, exceto se LMA extramedular mensurável for confirmada
2. Leucemia promielocítica aguda (LPA)
3. Leucemia do SNC clinicamente ativa conhecida
4. Doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) clinicamente ativa ou instável que requer tratamento que impeça a administração de quimioterapia conforme definido neste protocolo

5. Terapia antileucêmica prévia dentro de 14 dias após a inscrição para agentes citotóxicos clássicos e dentro de 5x a meia-vida para outros agentes em investigação

   • O uso prévio de hidroxiureia ou doses isoladas de citarabina para paliação (isto é, controle de leucócitos) é permitido, mas deve ser descontinuado pelo menos 24 horas antes da inscrição.
   • Outros agentes usados ​​estritamente com intenção paliativa podem ser permitidos durante este período após discussão com o investigador principal
6. Doença hepática pré-existente (por ex. cirrose, hepatite crônica B ou C, esteato-hepatite não alcoólica, colangite esclerosante)
7. Infecção por HIV conhecida.
8. Evidência de infecção sistêmica descontrolada contínua ou infecção local descontrolada que requer terapia no início do estudo.
9. Segunda malignidade "atualmente ativa" (exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero ou neoplasia intraepitelial prostática em 1 ano). Os indivíduos não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia e são considerados por seus médicos como tendo menos de 30% de risco de recaída em 1 ano.
10. Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico.
11. Mulheres grávidas ou amamentando
12. Indivíduos com potencial para engravidar que não desejam usar contracepção adequada durante o estudo e 3 meses após a última dose de crenolanibe
13. Indivíduo com doença cardíaca não controlada, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV pela NYHA, angina instável (sintomas anginosos em repouso) ou angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses) ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
14. Sujeito com condições médicas ou psiquiátricas severas e/ou não controladas concomitantes que, na opinião do investigador, podem prejudicar a participação no estudo ou a avaliação de segurança e/ou eficácia
15. Incapacidade de dar um consentimento informado