Ibrutinib, phosphate de fludarabine, cyclophosphamide et obinutuzumab dans le traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique

Critère d'intégration:

• Patients avec un diagnostic de LLC/lymphome lymphocytaire des petits (SLL), avec un gène IGHV muté (> 2 % d'écart par rapport à la lignée germinale), qui répondent aux critères pour initier un traitement de première intention selon les directives 2008 de l'International Workshop on CLL Working Group (IWCLL)
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur dirigé contre la LLC
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Nombre absolu de neutrophiles> 500 uL
• Numération plaquettaire > 50 000/uL
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou = < 3 x LSN pour les patients atteints de la maladie de Gilbert
• Clairance estimée de la créatinine >= 30 mL/min (calculée ou mesurée par prélèvement d'urine sur 24 heures)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) négatif dans les 14 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; les femmes en âge de procréer sont celles qui sont ménopausées depuis plus d'un an ou qui ont subi une ligature bilatérale des trompes ou une hystérectomie ; les hommes qui ont des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• Indemne de tumeurs malignes antérieures depuis 3 ans à l'exception des patientes diagnostiquées avec un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou un carcinome "in situ" du col de l'utérus ou du sein, qui sont éligibles même si elles sont actuellement traitées ou ont été traitées et/ ou diagnostiqué au cours des 2 dernières années précédant l'inscription à l'étude ; si les patients ont une autre tumeur maligne qui a été traitée au cours des 2 dernières années, ces patients peuvent être recrutés, après consultation avec l'investigateur principal, si la probabilité de nécessiter un traitement systémique pour cette autre tumeur maligne dans les 2 ans est inférieure à 10 %, tel que déterminé par un expert de cette malignité particulière au MD Anderson Cancer Center
• Les patients ou leur représentant légal doivent fournir un consentement éclairé écrit
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international de normalisation (INR) < 1,5 x LSN
• Temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,5 x LSN
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) < 1,5 x LSN

Critère d'exclusion:

• Chirurgie majeure, radiothérapie, chimiothérapie, thérapie biologique, immunothérapie, thérapie expérimentale dans les 3 semaines précédant la première dose des médicaments à l'étude et/ou de l'anticorps monoclonal = < 6 semaines avant la première administration du traitement à l'étude
• Patients avec del(17p) par FISH (ou mutation connue de la protéine tumorale p53 [TP53])
• Patients avec IGHV non muté (=< 2 % d'homologie avec la lignée germinale)
• Infection systémique active non contrôlée (virale, bactérienne et fongique)
• Maladie cardiovasculaire importante telle qu'arythmies non contrôlées ou symptomatiques, allongement de l'intervalle QT ou antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT, insuffisance cardiaque congestive ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association
• Antécédents d'AVC ou d'hémorragie cérébrale dans les 6 mois
• La patiente est enceinte ou allaite
• Infection actuelle ou chronique par l'hépatite B ou C, ou séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH); les sujets qui sont positifs pour l'anticorps central de l'hépatite B ou C ou l'antigène de surface de l'hépatite B ou C doivent avoir un résultat négatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant l'inscription ; ceux qui sont PCR positifs seront exclus ; Remarque : Les patients qui reçoivent des immunoglobulines intraveineuses peuvent devenir séropositifs pour les anticorps anti-hépatite B ; ces patients sont autorisés à participer à l'étude sans tests supplémentaires
• Phénomène auto-immun actif et incontrôlé (anémie hémolytique auto-immune ou thrombocytopénie immunitaire) nécessitant une corticothérapie
• Utilisation concomitante d'un agent thérapeutique expérimental
• Les patients ne peuvent pas recevoir d'autre chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie concomitante ; la radiothérapie localisée sur une zone ne compromettant pas la fonction de la moelle osseuse ne s'applique pas
• Syndrome de malabsorption ou autre condition qui exclut la voie d'administration entérale
• Utilisation concomitante de warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K
• Nécessite un traitement avec un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP), famille 3, sous-famille A (3A)
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et/ou rendrait le patient inapproprié pour l'inscription dans cette étude
• Troubles hémorragiques connus (p. ex., maladie de von Willebrand) ou hémophilie