Ибрутиниб, флударабин фосфат, циклофосфамид и обинутузумаб в лечении пациентов с хроническим лимфолейкозом

Критерии включения:

• Пациенты с диагнозом ХЛЛ/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ) с мутированным (> 2% отклонения от зародышевой линии) геном IGHV, которые соответствуют критериям для начала лечения первой линии в соответствии с рекомендациями Международной рабочей группы по ХЛЛ (IWCLL) 2008 г.
• Пациенты не должны получать предшествующую терапию, направленную на ХЛЛ.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Абсолютное количество нейтрофилов > 500 мкл
• Количество тромбоцитов > 50 000/мкл
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или = < 3 x ВГН для пациентов с болезнью Жильбера
• Расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин (рассчитанный или измеренный путем сбора мочи за 24 часа)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ) в сыворотке или моче в течение 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов и должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 30 дней. после последней дозы исследуемого препарата; женщины, не способные к деторождению, - это те, у кого постменопауза превышает 1 год или у которых была двусторонняя перевязка маточных труб или гистерэктомия; мужчины, у которых есть партнеры детородного возраста, должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Отсутствие злокачественных новообразований в анамнезе в течение 3 лет, за исключением пациентов с диагнозом базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи или рак «in situ» шейки матки или молочной железы, которые соответствуют критериям, даже если они в настоящее время лечатся или лечились и/ или диагностирован за последние 2 года до зачисления в исследование; если у пациентов есть другое злокачественное новообразование, которое лечилось в течение последних 2 лет, такие пациенты могут быть включены в исследование после консультации с главным исследователем, если вероятность потребности в системной терапии этого другого злокачественного новообразования в течение 2 лет составляет менее 10%, как определено эксперт по этому конкретному злокачественному новообразованию в Онкологическом центре им. М. Д. Андерсона
• Пациенты или их законные представители должны предоставить письменное информированное согласие
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализационное отношение (INR) < 1,5 x ULN
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 x ВГН
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < 1,5 x ВГН

Критерий исключения:

• Обширное хирургическое вмешательство, лучевая терапия, химиотерапия, биологическая терапия, иммунотерапия, экспериментальная терапия в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата и/или моноклонального антитела = < 6 недель до первого введения исследуемого препарата
• Пациенты с del(17p) по данным FISH (или известной мутацией опухолевого белка p53 [TP53])
• Пациенты с немутировавшим (=< 2% гомологии с зародышевой линией) IGHV
• Неконтролируемая активная системная инфекция (вирусная, бактериальная и грибковая)
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемые или симптоматические аритмии, удлинение интервала QT или удлинение интервала QT в семейном анамнезе, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• История инсульта или кровоизлияния в мозг в течение 6 месяцев
• Пациентка беременна или кормит грудью
• Текущая или хроническая инфекция гепатита В или С или известная серопозитивность на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); субъекты с положительным результатом на ядерное антитело гепатита B или C или поверхностный антиген гепатита B или C должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) до регистрации; те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены; Примечание. Пациенты, получающие внутривенные иммуноглобулины, могут стать серопозитивными на антитела к гепатиту В; эти пациенты допускаются к исследованию без дополнительного тестирования
• Активное неконтролируемое аутоиммунное явление (аутоиммунная гемолитическая анемия или иммунная тромбоцитопения), требующее стероидной терапии.
• Одновременное применение исследуемого терапевтического агента
• Пациенты не могут одновременно получать другую химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию; локальная лучевая терапия в области, не нарушающей функцию костного мозга, не применяется
• Синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения
• Одновременное применение варфарина или других антагонистов витамина К
• Требуется лечение сильным ингибитором цитохрома P450 (CYP), семейство 3, подсемейство A (3A).
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или может помешать интерпретации результатов исследования и/или сделать пациента неприемлемым для включения в исследование в это исследование
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия