Ibrutinib, fosfato de fludarabina, ciclofosfamida y obinutuzumab en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica

Criterios de inclusión:

• Pacientes con un diagnóstico de CLL/linfoma linfocítico pequeño (SLL), con mutación (> 2 % de desviación de la línea germinal) del gen IGHV, que cumplen los criterios para iniciar el tratamiento de primera línea según las pautas del International Workshop on CLL Working Group (IWCLL) de 2008
• Los pacientes no deben haber recibido terapia previa dirigida a la LLC.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Recuento absoluto de neutrófilos > 500 uL
• Recuento de plaquetas > 50.000/ul
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) o =< 3 x ULN para pacientes con enfermedad de Gilbert
• Aclaramiento de creatinina estimado >= 30 ml/min (calculado o medido mediante recolección de orina de 24 horas)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG) en suero u orina dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante 30 días. después de la última dosis del fármaco del estudio; las mujeres en edad fértil son aquellas posmenopáusicas de más de 1 año o que han tenido una ligadura de trompas bilateral o histerectomía; los hombres que tienen parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio
• Libre de neoplasias malignas previas durante 3 años, con excepción de los pacientes diagnosticados con carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, o carcinoma "in situ" del cuello uterino o de la mama, que son elegibles incluso si actualmente están en tratamiento o han sido tratados y/ o diagnosticado en los últimos 2 años antes de la inscripción en el estudio; si los pacientes tienen otra neoplasia maligna que se trató en los últimos 2 años, dichos pacientes pueden inscribirse, después de consultar con el investigador principal, si la probabilidad de requerir terapia sistémica para esta otra neoplasia maligna dentro de los 2 años es inferior al 10%, según lo determinado por un experto en esa malignidad en particular en MD Anderson Cancer Center
• Los pacientes o su representante legalmente autorizado deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.
• Tiempo de protrombina (PT)/índice de normalización internacional (INR) < 1,5 x LSN
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x LSN
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) < 1,5 x LSN

Criterio de exclusión:

• Cirugía mayor, radioterapia, quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia, terapia experimental dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio y/o anticuerpo monoclonal = < 6 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio
• Pacientes con del(17p) por FISH (o mutación conocida de la proteína tumoral p53 [TP53])
• Pacientes con IGHV no mutado (=< 2% de homología con la línea germinal)
• Infección sistémica activa no controlada (viral, bacteriana y fúngica)
• Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, prolongación del intervalo QT o antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia cerebral en los últimos 6 meses
• La paciente está embarazada o amamantando
• Infección actual o crónica por hepatitis B o C, o seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B o C o el antígeno de superficie de la hepatitis B o C deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción; se excluirán los que sean PCR positivos; Nota: los pacientes que reciben inmunoglobulinas intravenosas pueden volverse seropositivos para anticuerpos contra la hepatitis B; estos pacientes pueden participar en el estudio sin pruebas adicionales
• Fenómeno autoinmune activo no controlado (anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia inmune) que requiere terapia con esteroides
• Uso concurrente de un agente terapéutico en investigación
• Los pacientes no pueden recibir otra quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia concurrentes; la radioterapia localizada en un área que no comprometa la función de la médula ósea no se aplica
• Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
• Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K
• Requiere tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP), familia 3, subfamilia A (3A)
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o haría que el paciente no sea apto para la inscripción. en este estudio
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia