Ibrutinibe, fosfato de fludarabina, ciclofosfamida e obinutuzumabe no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica

Critério de inclusão:

• Pacientes com diagnóstico de LLC/linfoma linfocítico pequeno (SLL), com gene IGHV mutante (> 2% de desvio da linhagem germinativa), que atendem aos critérios para iniciar o tratamento de primeira linha de acordo com as diretrizes de 2008 do International Workshop on CLL Working Group (IWCLL)
• Os pacientes não devem ter recebido terapia dirigida à LLC anteriormente
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Contagem absoluta de neutrófilos > 500 uL
• Contagem de plaquetas > 50.000/uL
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou =< 3 x LSN para pacientes com doença de Gilbert
• Depuração estimada de creatinina >= 30 mL/min (calculada ou medida por coleta de urina de 24 horas)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 x LSN
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez para beta gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) no soro ou na urina dentro de 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por 30 dias após a última dose da droga em estudo; mulheres sem potencial para engravidar são aquelas que estão na pós-menopausa há mais de 1 ano ou que tiveram uma laqueadura bilateral ou histerectomia; homens que têm parceiros em idade fértil devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Livre de malignidades prévias por 3 anos, com exceção de pacientes diagnosticados com carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, ou carcinoma "in situ" do colo do útero ou da mama, que são elegíveis mesmo que estejam atualmente em tratamento ou tenham sido tratados e/ ou diagnosticado nos últimos 2 anos antes da inscrição no estudo; se os pacientes tiverem outra malignidade que foi tratada nos últimos 2 anos, tais pacientes podem ser inscritos, após consulta com o investigador principal, se a probabilidade de necessitar de terapia sistêmica para essa outra malignidade dentro de 2 anos for inferior a 10%, conforme determinado por um especialista nessa malignidade em particular no MD Anderson Cancer Center
• Os pacientes ou seus representantes legalmente autorizados devem fornecer consentimento informado por escrito
• Tempo de protrombina (PT)/razão de normalização internacional (INR) < 1,5 x LSN
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) <1,5 x LSN
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) <1,5 x LSN

Critério de exclusão:

• Cirurgia de grande porte, radioterapia, quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia, terapia experimental dentro de 3 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e/ou anticorpo monoclonal = < 6 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo
• Pacientes com del(17p) por FISH (ou mutação conhecida da proteína tumoral p53 [TP53])
• Pacientes com IGHV não mutado (= < 2% de homologia com a linhagem germinativa)
• Infecção sistêmica ativa descontrolada (viral, bacteriana e fúngica)
• Doença cardiovascular significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, prolongamento do intervalo QT ou história familiar de prolongamento do intervalo QT, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca classe 3 ou 4, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia cerebral nos últimos 6 meses
• A paciente está grávida ou amamentando
• Infecção atual ou crônica por hepatite B ou C, ou soropositividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); indivíduos que são positivos para anticorpo central de hepatite B ou C ou antígeno de superfície de hepatite B ou C devem ter um resultado negativo de reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da inscrição; serão excluídos aqueles que forem PCR positivos; Nota: Os pacientes que estão recebendo imunoglobulinas intravenosas podem se tornar soropositivos para anticorpos de hepatite B; esses pacientes são permitidos no estudo sem testes adicionais
• Fenômeno autoimune ativo e descontrolado (anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia imune) que requer terapia com esteroides
• Uso concomitante de agente terapêutico experimental
• Os pacientes não podem receber outra quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia concomitante; radioterapia localizada em uma área que não comprometa a função da medula óssea não se aplica
• Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via enteral de administração
• Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K
• Requer tratamento com um forte inibidor do citocromo P450 (CYP), família 3, subfamília A (3A)
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto sob investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e/ou tornar o paciente inadequado para inscrição neste estudo
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia