Ibrutinib, fludarabina fosfato, ciclofosfamide e obinutuzumab nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica

Criterio di inclusione:

• Pazienti con diagnosi di LLC/piccolo linfoma linfocitico (SLL), con gene IGHV mutato (deviazione > 2% dalla linea germinale), che soddisfano i criteri per iniziare il trattamento di prima linea secondo le linee guida 2008 dell'International Workshop on CLL Working Group (IWCLL)
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia diretta contro la CLL
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Conta assoluta dei neutrofili > 500 uL
• Conta piastrinica > 50.000/ul
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o = < 3 x ULN per i pazienti con malattia di Gilbert
• Clearance stimata della creatinina >= 30 ml/min (calcolata o misurata mediante la raccolta delle urine delle 24 ore)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN
• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza della beta gonadotropina corionica umana (beta-hCG) nel siero o nelle urine entro 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; le donne non potenzialmente fertili sono quelle in postmenopausa da più di 1 anno o che hanno subito una legatura bilaterale delle tube o un'isterectomia; gli uomini che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Liberi da precedenti tumori maligni per 3 anni ad eccezione dei pazienti con diagnosi di carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle, o carcinoma "in situ" della cervice o della mammella, che sono idonei anche se sono attualmente in trattamento o sono stati trattati e/ o diagnosticato negli ultimi 2 anni prima dell'iscrizione allo studio; se i pazienti hanno un altro tumore maligno trattato negli ultimi 2 anni, tali pazienti possono essere arruolati, previa consultazione con il ricercatore principale, se la probabilità di richiedere una terapia sistemica per questo altro tumore maligno entro 2 anni è inferiore al 10%, come determinato da un esperto in quella particolare neoplasia al MD Anderson Cancer Center
• I pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato devono fornire il consenso informato scritto
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale di normalizzazione (INR) < 1,5 x ULN
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x ULN
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) < 1,5 x ULN

Criteri di esclusione:

• Chirurgia maggiore, radioterapia, chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia, terapia sperimentale entro 3 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio e/o dell'anticorpo monoclonale = < 6 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio
• Pazienti con del(17p) da FISH (o mutazione nota della proteina tumorale p53 [TP53])
• Pazienti con IGHV non mutato (=<2% di omologia con la linea germinale).
• Infezione sistemica attiva incontrollata (virale, batterica e fungina)
• Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, prolungamento dell'intervallo QT o storia familiare di prolungamento dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
• Storia di ictus o emorragia cerebrale entro 6 mesi
• La paziente è incinta o sta allattando
• Infezione da epatite B o C in corso o cronica o sieropositività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); i soggetti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B o C o per l'antigene di superficie dell'epatite B o C devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento; coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi; Nota: i pazienti che ricevono immunoglobuline per via endovenosa possono diventare sieropositivi per gli anticorpi dell'epatite B; questi pazienti sono ammessi nello studio senza test aggiuntivi
• Fenomeno autoimmune attivo e non controllato (anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia immunitaria) che richiede terapia steroidea
• Uso concomitante di agenti terapeutici sperimentali
• I pazienti non possono ricevere altre chemioterapie, radioterapie o immunoterapie concomitanti; la radioterapia localizzata in un'area che non compromette la funzione del midollo osseo non si applica
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K
• Richiede un trattamento con un forte inibitore del citocromo P450 (CYP), famiglia 3, sottofamiglia A (3A)
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand) o emofilia