Исследование фазы 1b/2 безопасности и эффективности роцилетиниба в комбинации с MPDL3280A у пациентов с распространенным или метастатическим НМРЛ с мутацией EGFR
Исследование фазы 1b/2 безопасности и эффективности роцилетиниба (CO-1686), вводимого в комбинации с MPDL3280A, у пациентов с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с положительной мутацией EGFR (EGFRm)
Это клиническое исследование проводится в две части: Фаза 1 и Фаза 2. Основная цель части исследования Фазы 1 заключается в изучении безопасности комбинации роцилетиниба и MPDL3280A у пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR.
Основной целью фазы 2 исследования является оценка безопасности и противоопухолевых эффектов комбинации роцилетиниба и MPDL3280A в оптимальных дозах для комбинации, определенных в фазе 1, у пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это открытое нерандомизированное многоцентровое исследование фазы 1b/2 по оценке безопасности и эффективности роцилетиниба, вводимого в комбинации с MPDL3280A.
Фаза 1: Это будет фаза определения дозы в исследовании. Пациенты будут включены в доступную когорту дозирования. В исследование будут включены пациенты с прогрессированием заболевания после предшествующего применения ИТК EGFR первого или второго поколения, независимо от статуса мутации T790M.
Фаза 2: Пациенты будут разделены на 2 группы. В группу A будут включены подходящие пациенты первой линии, которые ранее не получали лечения ИТК EGFR и химиотерапии. В группу B будут включены подходящие пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование после предшествующего применения ИТК EGFR первого или второго поколения, независимо от статуса мутации T790M.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
California
-
Santa Monica, California, Соединенные Штаты, 90404
- University of California at Los Angeles
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Статус производительности ECOG 0 или 1
- Адекватная гематологическая и биологическая функция, подтвержденная определенными лабораторными показателями
- Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический или неоперабельный, местно-распространенный или метастатический НМРЛ с одной или несколькими активирующими мутациями EGFR (например, G719X, делеция экзона 19, L858R, L861Q) и отсутствием вставки экзона 20
- Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1
- Биопсия опухолевой ткани для центральной оценки в течение 60 дней до первого дня исследуемого лечения.
- Для фазы 1 и фазы 2, группа B, прогрессирование после предшествующего применения ИТК EGFR 1-го или 2-го поколения (например, эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб). Допускается предшествующая химиотерапия по поводу НМРЛ.
- Для фазы 2, группа A, EGFR TKI, ранее не получавшие лечения, и не получавшие химиотерапию
Критерий исключения:
- Неустраненная токсичность от предшествующей терапии
- Симптоматические, нелеченые или нестабильные метастазы в ЦНС или лептоменингеальные метастазы
- Предшествующее лечение роцилетинибом или MPDL3280A, или другой ИТК EGFR 3-го поколения (например, AZD-9291, HM61713), или таргетной терапией оси PD 1 (например, анти-PD 1 или анти-PD L1)
- Предшествующее лечение агонистами CD137 или другими препаратами для блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4.
- Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур
- Неконтролируемая гиперкальциемия или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом (разрешено использование бисфосфонатов для профилактики нарушений скелета)
- Известная гиперчувствительность к любому компоненту композиций MPDL3280A или роцилетиниба или гиперчувствительность к химерным гуманизированным антителам или слитым белкам в анамнезе.
- История аутоиммунного заболевания
- История предшествующей аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или предшествующей трансплантации паренхиматозных органов
- Лечение системными иммунодепрессантами в течение 2 недель до первого дня исследуемого лечения (разрешены ингаляционные кортикостероиды и минералокортикоиды)
- Живая аттенуированная вакцина в течение 4 недель до первого дня исследуемого лечения
- Активный туберкулез, активный гепатит или положительный ВИЧ-статус
- Сердечная недостаточность класса II-IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
- Нелеченое или неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание или другая симптоматическая сердечная дисфункция
- QTCF > 450 мс, невозможность измерения интервала QT на ЭКГ, личный или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT, потребность в лекарствах, которые могут удлинять интервал QT
- История идиопатического фиброза легких, организующаяся пневмония, медикаментозный пневмонит, идиопатический пневмонит или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (в анамнезе может быть разрешен радиационный пневмонит в поле облучения)
- Другие злокачественные новообразования в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением карциномы in situ шейки матки, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы или протоковой карциномы in situ.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Единая рука Роцилетиниб и MPDL3280A
Конкретные дозы роцилетиниба, принимаемые непрерывно два раза в сутки, будут вводиться в сочетании с фиксированной дозой MPDL3280A, вводимой внутривенно в 1-й день каждого 21-дневного цикла.
|
Новая мощная ковалентная (необратимая) малая молекула ингибитора тирозинкиназы (ИТК), вводимая перорально (п/о) пациентам с EGFRm НМРЛ.
Другие имена:
Моноклональное антитело IgG1 человека, вводимое внутривенно (в/в)
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество нежелательных явлений, возникших на фоне лечения, по оценке NCI CTCAE v4.03
Временное ограничение: Непрерывно, примерно до 18,5 месяцев
|
Анализы безопасности будут выполняться с использованием популяции безопасности.
Анализ данных по безопасности будет проводиться для всех пациентов, получающих хотя бы одну дозу роцилетиниба или MPDL3280A.
|
Непрерывно, примерно до 18,5 месяцев
|
|
Максимальная концентрация (Cmax) роцилетиниба и его метаболитов
Временное ограничение: Лечение День 1 и День 15
|
Забор крови для фармакокинетического анализа роцилетиниба и MPDL3280A будет проводиться у всех пациентов, получающих лечение роцилетинибом и MPDL3280A.
Cmax будет оцениваться для роцилетиниба с использованием некомпартментных моделей.
Для оценки пропорциональности будут проведены сравнения уровней доз.
|
Лечение День 1 и День 15
|
|
Время достижения максимальной концентрации (Tmax) для роцилетиниба и метаболитов роцилетиниба
Временное ограничение: Лечение День 1 и День 15
|
Забор крови для фармакокинетического анализа роцилетиниба и MPDL3280A будет проводиться у всех пациентов, получающих лечение роцилетинибом и MPDL3280A.
Tmax будет оцениваться для роцилетиниба с использованием некомпартментных моделей.
Для оценки пропорциональности будут проведены сравнения уровней доз.
|
Лечение День 1 и День 15
|
|
Минимальная концентрация (Cmin) роцилетиниба и метаболитов
Временное ограничение: Примерно каждые 6 недель до 24 месяцев
|
Забор крови для фармакокинетического анализа роцилетиниба и MPDL3280A будет проводиться у всех пациентов, получающих лечение роцилетинибом и MPDL3280A.
Cmin будет оцениваться для роцилетиниба с использованием некомпартментных моделей.
Для оценки пропорциональности будут проведены сравнения уровней доз.
|
Примерно каждые 6 недель до 24 месяцев
|
|
Площадь под кривой (AUC) роцилетиниба и метаболитов роцилетиниба
Временное ограничение: Лечение День 1 и День 8
|
Забор крови для фармакокинетического анализа роцилетиниба и MPDL3280A будет проводиться у всех пациентов, получающих лечение роцилетинибом и MPDL3280A.
AUC0 24 будет оцениваться для роцилетиниба с использованием некомпартментных моделей.
Для оценки пропорциональности будут проведены сравнения уровней доз.
|
Лечение День 1 и День 8
|
|
Максимальная концентрация (Cmax) MPDL3280A
Временное ограничение: Цикл 1 День 1
|
Забор крови для фармакокинетического анализа роцилетиниба и MPDL3280A будет проводиться у всех пациентов, получающих лечение роцилетинибом и MPDL3280A.
Cmax для MPDL3280A будет оцениваться с использованием некомпартментных моделей.
Для оценки пропорциональности будут проведены сравнения уровней доз.
|
Цикл 1 День 1
|
|
Минимальная концентрация (Cmin) MPDL3280A
Временное ограничение: Примерно каждые 6 недель до 24 месяцев
|
Забор крови для фармакокинетического анализа роцилетиниба и MPDL3280A будет проводиться у всех пациентов, получающих лечение роцилетинибом и MPDL3280A.
Cmin для MPDL3280A будет оцениваться с использованием моделей без отсеков.
Для оценки пропорциональности будут проведены сравнения уровней доз.
|
Примерно каждые 6 недель до 24 месяцев
|
|
Частота объективных ответов по RECIST v1.1 на этапе 2
Временное ограничение: Примерно каждые 6-9 недель
|
Определить эффективность комбинации роцилетиниба и MPDL3280A на основе общей частоты ответов по RECIST v1.1 в следующих группах пациентов:
|
Примерно каждые 6-9 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота объективных ответов согласно модифицированному RECIST v1.1, включающему иммунные критерии, в фазе 2
Временное ограничение: Примерно каждые 6-9 недель, до 24 месяцев
|
Обычные критерии ответа могут быть недостаточными для характеристики противоопухолевой активности иммунотерапевтических агентов, таких как MPDL3280A, которые могут вызывать отсроченные ответы, которым может предшествовать начальное явное рентгенологическое прогрессирование, включая появление новых поражений. Поэтому были разработаны модифицированные критерии ответа, которые учитывают возможное появление новых поражений и позволяют подтвердить радиологическое прогрессирование при последующей оценке. В этом протоколе пациентам будет разрешено продолжать исследуемое лечение даже после того, как модифицированные критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) будут соответствовать критериям прогрессирующего заболевания, если соотношение пользы и риска будет сочтено благоприятным. Эти измененные критерии основаны на соглашениях RECIST версии 1.1 (v1.1) и критериях иммунного ответа (irRC). |
Примерно каждые 6-9 недель, до 24 месяцев
|
|
Продолжительность ответа в соответствии с RECIST v1.1 и модифицированным RECIST v1.1, включающим иммунные критерии, в фазе 2
Временное ограничение: Примерно каждые 6-9 недель, до 24 месяцев
|
Обычные критерии ответа могут быть недостаточными для характеристики противоопухолевой активности иммунотерапевтических агентов, таких как MPDL3280A, которые могут вызывать отсроченные ответы, которым может предшествовать начальное явное рентгенологическое прогрессирование, включая появление новых поражений. Поэтому были разработаны модифицированные критерии ответа, которые учитывают возможное появление новых поражений и позволяют подтвердить радиологическое прогрессирование при последующей оценке. В этом протоколе пациентам будет разрешено продолжать исследуемое лечение даже после того, как модифицированные критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) будут соответствовать критериям прогрессирующего заболевания, если соотношение пользы и риска будет сочтено благоприятным. Эти измененные критерии основаны на соглашениях RECIST версии 1.1 (v1.1) и критериях иммунного ответа (irRC). |
Примерно каждые 6-9 недель, до 24 месяцев
|
|
Выживаемость без прогрессирования в соответствии с RECIST v1.1 и модифицированным RECIST v1.1, включающим критерии, связанные с иммунитетом, в фазе 2
Временное ограничение: Примерно каждые 6-9 недель, до 24 месяцев
|
Обычные критерии ответа могут быть недостаточными для характеристики противоопухолевой активности иммунотерапевтических агентов, таких как MPDL3280A, которые могут вызывать отсроченные ответы, которым может предшествовать начальное явное рентгенологическое прогрессирование, включая появление новых поражений. Поэтому были разработаны модифицированные критерии ответа, которые учитывают возможное появление новых поражений и позволяют подтвердить радиологическое прогрессирование при последующей оценке. В этом протоколе пациентам будет разрешено продолжать исследуемое лечение даже после того, как модифицированные критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) будут соответствовать критериям прогрессирующего заболевания, если соотношение пользы и риска будет сочтено благоприятным. Эти измененные критерии основаны на соглашениях RECIST версии 1.1 (v1.1) и критериях иммунного ответа (irRC). |
Примерно каждые 6-9 недель, до 24 месяцев
|
|
Количество пациентов, живущих на момент окончания исследования
Временное ограничение: Примерно до 18,5 месяцев
|
Пациенты, получавшие комбинацию роцилетиниба и MPDL3280A, были живы на момент окончания этого исследования.
|
Примерно до 18,5 месяцев
|
|
Продольные изменения в биомаркерах крови (например, мутации в EGFR) в ctDNA
Временное ограничение: Образцы крови будут собираться у каждого пациента примерно каждые 3 недели, до 24 месяцев.
|
Образцы опухолевой ткани, плазмы и крови будут использоваться для фармакодинамической оценки активности роцилетиниба и/или MPDL3280A, для оценки согласованности обнаружения мутантного EGFR в ткани и плазме, а также для изучения биомаркеров, которые могут предсказывать ответ или резистентность к роцилетинибу и /или MPDL3280A.
Биомаркеры и изменения в статусе биомаркеров будут исследованы на предмет связи с воздействием, безопасностью и клинической активностью роцилетиниба и/или MPDL3280A.
Учитывая ограниченный размер выборки, формальный статистический анализ не планируется.
|
Образцы крови будут собираться у каждого пациента примерно каждые 3 недели, до 24 месяцев.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Директор по исследованиям: Lindsey Rolfe, MD, Clovis Oncology, Inc.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- CO-1686-032
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .