Gènes de prédisposition dans le diabète monogénique (DIAMONO) (DIAMONO)

Il existe plusieurs troubles monogéniques de la fonction des cellules bêta pancréatiques, caractérisés par divers degrés d'hyperglycémie chronique. Ils sont généralement diagnostiqués tôt dans la vie, chez les nouveau-nés ou pendant la petite enfance, l'enfance ou même chez les jeunes adultes. Ces maladies comprennent un large éventail de phénotypes diabétiques, y compris le diabète sucré néonatal (NDM), le diabète non auto-immun de la petite enfance, les formes héréditaires dominantes de diabète précoce [également appelé diabète de maturité chez les jeunes (MODY)] et très rare syndromes associés au diabète.

Jusqu'à présent, des mutations causales dans plus de 20 gènes fortement exprimés dans les cellules bêta pancréatiques ont été identifiées dans NDM et MODY. Ces découvertes ont mis en évidence plusieurs mécanismes étiologiques de dysfonctionnement des cellules bêta qui sont impliqués dans des sous-types distincts de diabète monogénique, notamment une diminution du nombre ou du développement des cellules bêta (comme pour les mutations dans PDX1, PTF1A, HNF1B), une diminution de la détection et du métabolisme du glucose (mutations dans GCK, INS, HNF1A, HNF4A), un échec de la dépolarisation membranaire (mutations dans KCNJ11, ABCC8) et une destruction accrue de la cellule bêta (mutations dans INS, EIF2AK3, WFS1), qui se traduisent par une sécrétion d'insuline insuffisante malgré une hyperglycémie chronique. D'autres locus MODY inconnus peuvent être responsables de 20 à 30 % des cas de diabète précoce avec un mode de transmission dominant, et une proportion de 50 % des patients NDM / MDI sont encore non élucidés, ce qui suggère que des défauts dans d'autres voies dans le les cellules bêta sécrétant de l'insuline sont responsables du diabète monogénique.

Le projet des investigateurs est de collecter 15 familles MODY-X. Cette collection permettra la recherche de nouveaux gènes impliqués dans le diabète MODY. La constitution de la cohorte reposera sur le recrutement de familles de proposants MODY-X analysés au Service de Génétique (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière). Ce laboratoire effectue les tests génétiques de MODY. Pour sélectionner les familles éligibles à ce projet, les investigateurs appliqueront les critères suivants : (i) proposants négatifs pour les gènes GCK/MODY2 , HNF1A/MODY3 et HNF4A/MODY1 ; (ii) hérédité dominante du diabète (trois générations affectées consécutives, ou deux générations avec au moins 2 patients diabétiques dans une génération) ; (iii) Diagnostic de diabète avant l'âge de 40 ans chez au moins 3 membres diabétiques de la famille ; (iv) test négatif pour les anticorps anti-GAD et IA2 ; et (v) indice de masse corporelle < 30 kg/m2 (pour éviter l'inclusion de patients atteints de diabète de type 2 résistant à l'insuline).

Les enquêteurs recueilleront des informations cliniques pour les cas sélectionnés et les familles d'intérêt selon un questionnaire standardisé.

Des échantillons d'ADN seront prélevés pour les membres de la famille diabétiques et les parents en bonne santé. Tous signeront un consentement écrit éclairé.