Geny predyspozycji w cukrzycy monogenowej (DIAMONO) (DIAMONO)

Istnieje kilka monogenowych zaburzeń funkcji komórek beta trzustki, charakteryzujących się różnym stopniem przewlekłej hiperglikemii. Zwykle diagnozuje się je we wczesnym okresie życia, u noworodków lub w okresie niemowlęcym, dzieciństwie, a nawet u młodych dorosłych. Choroby te obejmują szerokie spektrum fenotypów cukrzycy, w tym cukrzycę noworodków (NDM), nieautoimmunologiczną cukrzycę niemowlęcą, dziedziczne w sposób dominujący postacie cukrzycy o wczesnym początku [zwanej także cukrzycą wieku dojrzewania u młodych (MODY)] i bardzo rzadkie zespoły związane z cukrzycą.

Jak dotąd w NDM i MODY zidentyfikowano przyczynowe mutacje w ponad 20 genach, które są silnie eksprymowane w komórkach beta trzustki. Odkrycia te wykazały kilka etiologicznych mechanizmów dysfunkcji komórek beta, które są zaangażowane w różne podtypy cukrzycy monogenowej, w tym zmniejszoną liczbę lub rozwój komórek beta (jak w przypadku mutacji w PDX1, PTF1A, HNF1B), zmniejszone wykrywanie glukozy i metabolizm (mutacje w GCK, INS, HNF1A, HNF4A), niepowodzenie depolaryzacji błony (mutacje w KCNJ11, ABCC8) i zwiększone niszczenie komórek beta (mutacje w INS, EIF2AK3, WFS1), co skutkuje niewystarczającym wydzielaniem insuliny pomimo przewlekłej hiperglikemii. Dodatkowe nieznane loci MODY mogą być odpowiedzialne za 20-30% przypadków cukrzycy o wczesnym początku z dominującym wzorcem dziedziczenia, a odsetek 50% pacjentów z NDM/MDI jest nadal niewyjaśniony, co sugeruje, że defekty w dalszych szlakach w komórki beta wydzielające insulinę są odpowiedzialne za cukrzycę monogenową.

Projekt badaczy zakłada zebranie 15 rodzin MODY-X. Ta kolekcja pozwoli na poszukiwanie nowych genów związanych z cukrzycą MODY. Utworzenie kohorty będzie oparte na rekrutacji rodzin probantów MODY-X analizowanych w Zakładzie Genetyki (szpital Pitie-Salpetriere). To laboratorium wykonuje badania genetyczne MODY. Aby wybrać rodziny kwalifikujące się do tego projektu, badacze zastosują następujące kryteria: (i) probanci ujemni pod względem genów GCK/MODY2, HNF1A/MODY3 i HNF4A/MODY1; (ii) dominujące dziedziczenie cukrzycy (trzy kolejne pokolenia dotknięte chorobą lub dwa pokolenia z co najmniej 2 pacjentami z cukrzycą w pokoleniu); (iii) rozpoznanie cukrzycy przed 40 rokiem życia u co najmniej 3 członków rodziny z cukrzycą; (iv) negatywny wynik testu na obecność przeciwciał anty-GAD i IA2; oraz (v) wskaźnik masy ciała < 30 kg/m2 (aby uniknąć włączenia pacjentów z cukrzycą typu 2 oporną na insulinę).

Badacze zbiorą informacje kliniczne dla wybranych przypadków i rodzin będących przedmiotem zainteresowania zgodnie ze standardowym kwestionariuszem.

Próbki DNA zostaną pobrane od członków rodziny chorych na cukrzycę i zdrowych krewnych. Wszyscy podpiszą świadomą pisemną zgodę.