Geni di predisposizione nel diabete monogenico (DIAMONO) (DIAMONO)

Esistono diversi disturbi monogenici della funzione delle cellule beta pancreatiche, caratterizzati da vari gradi di iperglicemia cronica. Di solito vengono diagnosticati all'inizio della vita, nei neonati o durante l'infanzia, la fanciullezza o anche nei giovani adulti. Queste malattie comprendono un ampio spettro di fenotipi diabetici tra cui il diabete mellito neonatale (NDM), il diabete non autoimmune nell'infanzia, le forme prevalentemente ereditarie di diabete ad esordio precoce [chiamato anche diabete a insorgenza della maturità dei giovani (MODY)] e molto raro sindromi associate al diabete.

Finora sono state identificate mutazioni causali in più di 20 geni altamente espressi nelle cellule beta pancreatiche in NDM e MODY. Queste scoperte hanno dimostrato diversi meccanismi eziologici della disfunzione delle cellule beta che sono coinvolti in distinti sottotipi di diabete monogenico, tra cui un ridotto numero o sviluppo di cellule beta (come per le mutazioni in PDX1, PTF1A, HNF1B), un ridotto rilevamento e metabolismo del glucosio (mutazioni in GCK, INS, HNF1A, HNF4A), fallimento della depolarizzazione della membrana (mutazioni in KCNJ11, ABCC8) e aumento della distruzione delle cellule beta (mutazioni in INS, EIF2AK3, WFS1), che si traducono in una secrezione di insulina inadeguata nonostante un'iperglicemia cronica. Ulteriori loci MODY sconosciuti possono essere responsabili del 20-30% dei casi di diabete ad esordio precoce con un modello dominante di ereditarietà e una percentuale del 50% dei pazienti NDM/MDI non è ancora stata chiarita, suggerendo che difetti in ulteriori percorsi nel le cellule beta secernenti insulina sono responsabili del diabete monogenico.

Il progetto degli investigatori è quello di raccogliere 15 famiglie MODY-X. Questa raccolta consentirà la ricerca di nuovi geni coinvolti nel diabete MODY. La costituzione della coorte si baserà sul reclutamento di famiglie di probandi MODY-X analizzate presso il Dipartimento di Genetica (ospedale Pitie-Salpetriere). Questo laboratorio esegue i test genetici di MODY. Per selezionare le famiglie idonee a tale progetto, i ricercatori applicheranno i seguenti criteri: (i) probandi negativi per i geni GCK/MODY2, HNF1A/MODY3 e HNF4A/MODY1; (ii) ereditarietà dominante del diabete (tre generazioni affette consecutive o due generazioni con almeno 2 pazienti diabetici in una generazione); (iii) Diagnosi di diabete prima dei 40 anni in almeno 3 membri della famiglia diabetici; (iv) test negativi per anticorpi anti-GAD e IA2; e (v) indice di massa corporea < 30 kg/m2 (per evitare l'inclusione di pazienti con diabete di tipo 2 insulino-resistente).

Gli investigatori raccoglieranno informazioni cliniche per i casi selezionati e le famiglie di interesse secondo un questionario standardizzato.

Saranno raccolti campioni di DNA per familiari diabetici e parenti sani. Tutti firmeranno un consenso scritto informato.