Predispositionsgener vid monogen diabetes (DIAMONO) (DIAMONO)

Det finns flera monogena störningar i bukspottkörtelns betacellfunktion, kännetecknade av olika grader av kronisk hyperglykemi. De diagnostiseras vanligtvis tidigt i livet, hos nyfödda eller under spädbarnsåldern, barndomen eller till och med hos unga vuxna. Dessa sjukdomar omfattar ett brett spektrum av diabetiska fenotyper inklusive neonatal diabetes mellitus (NDM), icke-autoimmun diabetes i spädbarnsåldern, dominant ärftliga former av tidig diabetes [även kallad Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY)] och mycket sällsynta diabetesrelaterade syndrom.

Hittills har kausala mutationer i mer än 20 gener som är starkt uttryckta i pankreas beta-celler identifierats i NDM och MODY. Dessa upptäckter har visat flera etiologiska mekanismer för betacellsdysfunktion som är involverade i distinkta subtyper av monogen diabetes, inklusive minskat antal betaceller eller utveckling (som för mutationer i PDX1, PTF1A, HNF1B), minskad glukosavkänning och metabolism (mutationer i GCK, INS, HNF1A, HNF4A), misslyckande av membrandepolarisering (mutationer i KCNJ11, ABCC8) och ökad förstörelse av betacellen (mutationer i INS, EIF2AK3, WFS1), vilket resulterar i otillräcklig insulinsekretion trots en kronisk hyperglykemi. Ytterligare okända MODY-loci kan vara ansvariga för 20-30 % av de tidigt debuterande diabetesfallen med ett dominerande nedärvningsmönster, och en andel på 50 % av NDM/MDI-patienterna är fortfarande oklara, vilket tyder på att defekter i ytterligare vägar i insulinutsöndrande betaceller är ansvariga för monogen diabetes.

Utredarnas projekt är att samla in 15 MODY-X familjer. Denna samling kommer att möjliggöra sökning av nya gener involverade i MODY-diabetes. Etableringen av kohorten kommer att baseras på rekryteringen av familjer av MODY-X proband analyserade vid Institutionen för genetik (Pitie-Salpetriere sjukhus). Detta laboratorium utför genetisk testning av MODY. För att välja ut familjer som är berättigade till det projektet kommer utredarna att tillämpa följande kriterier: (i) proband som är negativa för GCK/MODY2-, HNF1A/MODY3-gener och HNF4A/MODY1; (ii) dominant nedärvning av diabetes (tre på varandra följande drabbade generationer, eller två generationer med minst 2 diabetespatienter i en generation); (iii) Diagnos av diabetes före 40 års ålder hos minst 3 familjemedlemmar med diabetes; (iv) negativ testning för anti-GAD- och IA2-antikroppar; och (v) body mass index < 30 kg/m2 (för att undvika inkludering av patienter med insulinresistent typ 2-diabetes).

Utredarna kommer att samla in klinisk information för de utvalda fallen och familjerna av intresse enligt ett standardiserat frågeformulär.

DNA-prov kommer att samlas in för familjemedlemmar med diabetes och friska släktingar. Alla kommer att underteckna ett informerat skriftligt samtycke.