Prædispositionsgener i monogen diabetes (DIAMONO) (DIAMONO)

Der er flere monogene lidelser i bugspytkirtlens beta-cellefunktion, karakteriseret ved forskellige grader af kronisk hyperglykæmi. De diagnosticeres normalt tidligt i livet, hos nyfødte eller i spædbarnsalderen, barndommen eller endda hos unge voksne. Disse sygdomme omfatter et bredt spektrum af diabetiske fænotyper, herunder neonatal diabetes mellitus (NDM), ikke-autoimmun diabetes i spædbørn, dominerende arvelige former for tidligt opstået diabetes [også kaldet Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY)] og meget sjældne diabetes-associerede syndromer.

Indtil videre er årsagsmutationer i mere end 20 gener, der er højt udtrykt i pancreas beta-celler, blevet identificeret i NDM og MODY. Disse opdagelser har vist adskillige ætiologiske mekanismer for beta-celledysfunktion, der er involveret i forskellige undertyper af monogen diabetes, herunder reduceret beta-celleantal eller udvikling (som for mutationer i PDX1, PTF1A, HNF1B), reduceret glukose sensing og metabolisme (mutationer i GCK, INS, HNF1A, HNF4A), svigt af membrandepolarisering (mutationer i KCNJ11, ABCC8) og øget ødelæggelse af beta-cellen (mutationer i INS, EIF2AK3, WFS1), hvilket resulterer i utilstrækkelig insulinsekretion på trods af en kronisk hyperglykæmi. Yderligere ukendte MODY-loci kan være ansvarlige for 20-30 % af de tidligt opståede diabetestilfælde med et dominerende arvemønster, og en andel på 50 % af NDM/MDI-patienterne er stadig uopklarede, hvilket tyder på, at defekter i yderligere veje i insulin-udskillende beta-celler er ansvarlige for monogen diabetes.

Efterforskernes projekt er at indsamle 15 MODY-X familier. Denne samling vil gøre det muligt at søge efter nye gener involveret i MODY diabetes. Etableringen af ​​kohorten vil være baseret på rekruttering af familier af MODY-X probands analyseret i afdelingen for genetik (Pitie-Salpetriere hospital). Dette laboratorium udfører genetisk testning af MODY. For at udvælge familier, der er kvalificerede til dette projekt, vil efterforskerne anvende følgende kriterier: (i) probander, der er negative for GCK/MODY2-, HNF1A/MODY3-gener og HNF4A/MODY1; (ii) dominerende arv af diabetes (tre på hinanden følgende berørte generationer eller to generationer med mindst 2 diabetespatienter i en generation); (iii) Diagnose af diabetes før 40 års alderen hos mindst 3 diabetiske familiemedlemmer; (iv) negativ test for anti-GAD- og IA2-antistoffer; og (v) kropsmasseindeks < 30 kg/m2 (for at undgå inklusion af patienter med insulinresistent type 2-diabetes).

Efterforskerne vil indsamle klinisk information for de udvalgte tilfælde og familier af interesse i henhold til et standardiseret spørgeskema.

DNA-prøver vil blive indsamlet til diabetiske familiemedlemmer og raske slægtninge. Alle vil underskrive et informeret skriftligt samtykke.