Predisposisjonsgener i monogen diabetes (DIAMONO) (DIAMONO)

Det er flere monogene lidelser i bukspyttkjertelens beta-cellefunksjon, preget av ulike grader av kronisk hyperglykemi. De blir vanligvis diagnostisert tidlig i livet, hos nyfødte eller i spedbarnsalderen, barndommen eller til og med hos unge voksne. Disse sykdommene omfatter et bredt spekter av diabetiske fenotyper, inkludert neonatal diabetes mellitus (NDM), ikke-autoimmun diabetes i spedbarnsalderen, dominerende arvelige former for tidlig-debut diabetes [også kalt Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY)] og svært sjeldne diabetesassosierte syndromer.

Så langt er årsaksmutasjoner i mer enn 20 gener som er sterkt uttrykt i bukspyttkjertelens beta-celler identifisert i NDM og MODY. Disse oppdagelsene har vist flere etiologiske mekanismer for beta-celledysfunksjon som er involvert i distinkte undertyper av monogen diabetes, inkludert redusert beta-celleantall eller utvikling (som for mutasjoner i PDX1, PTF1A, HNF1B), redusert glukosesensing og metabolisme (mutasjoner i GCK, INS, HNF1A, HNF4A), svikt i membrandepolarisering (mutasjoner i KCNJ11, ABCC8) og økt ødeleggelse av beta-cellen (mutasjoner i INS, EIF2AK3, WFS1), som resulterer i utilstrekkelig insulinsekresjon til tross for en kronisk hyperglykemi. Ytterligere ukjente MODY-loki kan være ansvarlige for 20-30 % av de tidlige diabetestilfellene med et dominerende arvemønster, og en andel på 50 % av NDM/MDI-pasientene er fortsatt uavklart, noe som tyder på at defekter i ytterligere veier i insulin-utskillende beta-celler er ansvarlige for monogen diabetes.

Etterforskernes prosjekt er å samle inn 15 MODY-X familier. Denne samlingen vil tillate søk etter nye gener involvert i MODY diabetes. Etableringen av kohorten vil være basert på rekruttering av familier av MODY-X probands analysert ved Institutt for genetikk (Pitie-Salpetriere sykehus). Dette laboratoriet utfører genetisk testing av MODY. For å velge familier som er kvalifisert for det prosjektet, vil etterforskerne bruke følgende kriterier: (i) probander som er negative for GCK/MODY2 , HNF1A/MODY3 gener og HNF4A/MODY1; (ii) dominant arv av diabetes (tre påfølgende berørte generasjoner, eller to generasjoner med minst 2 diabetespasienter i en generasjon); (iii) Diagnose av diabetes før fylte 40 år hos minst 3 diabetiske familiemedlemmer; (iv) negativ testing for anti-GAD og IA2-antistoffer; og (v) kroppsmasseindeks < 30 kg/m2 (for å unngå inkludering av pasienter med insulinresistent type 2 diabetes).

Etterforskerne vil samle inn klinisk informasjon for de utvalgte tilfellene og familiene av interesse i henhold til et standardisert spørreskjema.

DNA-prøver vil bli samlet inn for diabetikere familiemedlemmer og friske slektninger. Alle vil signere et informert skriftlig samtykke.