Predispoziční geny u monogenního diabetu (DIAMONO) (DIAMONO)

Existuje několik monogenních poruch funkce pankreatických beta-buněk, charakterizovaných různými stupni chronické hyperglykémie. Obvykle jsou diagnostikovány brzy v životě, u novorozenců nebo během kojeneckého věku, dětství nebo dokonce u mladých dospělých. Tato onemocnění zahrnují široké spektrum diabetických fenotypů včetně novorozeneckého diabetes mellitus (NDM), neautoimunitního diabetu v dětství, dominantně dědičných forem diabetu s časným nástupem [také nazývaného Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY)] a velmi vzácných syndromy spojené s diabetem.

Dosud byly u NDM a MODY identifikovány kauzální mutace ve více než 20 genech, které jsou vysoce exprimovány v beta-buňkách pankreatu. Tyto objevy prokázaly několik etiologických mechanismů dysfunkce beta-buněk, které se podílejí na odlišných podtypech monogenního diabetu, včetně sníženého počtu nebo vývoje beta-buněk (jako u mutací v PDX1, PTF1A, HNF1B), sníženého vnímání glukózy a metabolismu (mutace v GCK, INS, HNF1A, HNF4A), selhání membránové depolarizace (mutace v KCNJ11, ABCC8) a zvýšená destrukce beta-buňky (mutace v INS, EIF2AK3, WFS1), což vede k nedostatečné sekreci inzulínu i přes chronickou hyperglykémii. Další neznámé lokusy MODY mohou být zodpovědné za 20–30 % případů diabetu s časným nástupem s dominantním vzorem dědičnosti a část 50 % pacientů s NDM/MDI je stále neobjasněna, což naznačuje, že defekty v dalších drahách beta-buňky vylučující inzulín jsou zodpovědné za monogenní diabetes.

Projekt vyšetřovatelů má shromáždit 15 rodin MODY-X. Tato sbírka umožní hledání nových genů podílejících se na diabetu MODY. Sestavení kohorty bude založeno na náboru rodin probandů MODY-X analyzovaných na oddělení genetiky (nemocnice Pitie-Salpetriere). Tato laboratoř provádí genetické testování MODY. Pro výběr rodin vhodných pro tento projekt použijí výzkumníci následující kritéria: (i) probandi negativní na geny GCK/MODY2, HNF1A/MODY3 a HNF4A/MODY1; (ii) dominantní dědičnost diabetu (tři po sobě jdoucí postižené generace nebo dvě generace s alespoň 2 diabetickými pacienty v generaci); (iii) Diagnóza diabetu před dosažením věku 40 let u alespoň 3 členů diabetické rodiny; (iv) negativní testování na protilátky anti-GAD a IA2; a (v) index tělesné hmotnosti < 30 kg/m2 (aby se zabránilo zahrnutí pacientů s diabetem 2. typu rezistentním na inzulín).

Vyšetřovatelé budou shromažďovat klinické informace pro vybrané případy a zájmové rodiny podle standardizovaného dotazníku.

Pro diabetické rodinné příslušníky a zdravé příbuzné budou odebrány vzorky DNA. Všichni podepíší informovaný písemný souhlas.