Predispositiegenen bij monogene diabetes (DIAMONO) (DIAMONO)

Er zijn verschillende monogene aandoeningen van de bètacelfunctie van de pancreas, gekenmerkt door verschillende gradaties van chronische hyperglycemie. Ze worden meestal vroeg in het leven gediagnosticeerd, bij pasgeborenen of tijdens de kindertijd, kinderjaren of zelfs bij jonge volwassenen. Deze ziekten omvatten een breed spectrum van diabetische fenotypes, waaronder neonatale diabetes mellitus (NDM), niet-auto-immuundiabetes in de kindertijd, dominant erfelijke vormen van diabetes met vroege aanvang [ook wel Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) genoemd] en zeer zeldzame diabetes-geassocieerde syndromen.

Tot nu toe zijn oorzakelijke mutaties in meer dan 20 genen geïdentificeerd die in hoge mate tot expressie komen in de bètacellen van de alvleesklier in NDM en MODY. Deze ontdekkingen hebben verschillende etiologische mechanismen van bètaceldisfunctie aangetoond die betrokken zijn bij verschillende subtypes van monogene diabetes, waaronder een verminderd aantal of ontwikkeling van bètacellen (zoals voor mutaties in PDX1, PTF1A, HNF1B), verminderde glucosewaarneming en metabolisme (mutaties in GCK, INS, HNF1A, HNF4A), falen van membraandepolarisatie (mutaties in KCNJ11, ABCC8) en verhoogde vernietiging van de bètacel (mutaties in INS, EIF2AK3, WFS1), die ondanks een chronische hyperglycemie resulteren in onvoldoende insulinesecretie. Bijkomende onbekende MODY-loci kunnen verantwoordelijk zijn voor 20-30% van de gevallen van vroeg beginnende diabetes met een dominant overervingspatroon, en een deel van de 50% van de NDM/MDI-patiënten is nog niet opgehelderd, wat suggereert dat defecten in verdere wegen in de insuline-afscheidende bètacellen zijn verantwoordelijk voor monogene diabetes.

Het project van de onderzoekers is om 15 MODY-X-families te verzamelen. Deze collectie zal het mogelijk maken om nieuwe genen te zoeken die betrokken zijn bij MODY-diabetes. De samenstelling van het cohort zal gebaseerd zijn op de rekrutering van families van MODY-X-probands die zijn geanalyseerd in de afdeling Genetica (ziekenhuis Pitie-Salpetriere). Dit laboratorium voert de genetische testen van MODY uit. Om families te selecteren die in aanmerking komen voor dat project, zullen de onderzoekers de volgende criteria toepassen: (i) probands negatief voor GCK/MODY2-, HNF1A/MODY3-genen en HNF4A/MODY1; (ii) dominante overerving van diabetes (drie opeenvolgende getroffen generaties, of twee generaties met ten minste 2 diabetespatiënten in een generatie); (iii) Diagnose van diabetes vóór de leeftijd van 40 jaar bij ten minste 3 familieleden met diabetes; (iv) negatief testen op anti-GAD en IA2-antistoffen; en (v) body mass index < 30 kg/m2 (om opname van patiënten met insulineresistente diabetes type 2 te voorkomen).

De onderzoekers zullen klinische informatie verzamelen voor de geselecteerde gevallen en families van interesse volgens een gestandaardiseerde vragenlijst.

Er zullen DNA-monsters worden verzameld voor diabetische familieleden en gezonde familieleden. Allen ondertekenen een geïnformeerde schriftelijke toestemming.