Prädispositionsgene bei monogenem Diabetes (DIAMONO) (DIAMONO)

Es gibt mehrere monogene Störungen der Betazellfunktion der Bauchspeicheldrüse, die durch unterschiedlich schwere chronische Hyperglykämie gekennzeichnet sind. Sie werden normalerweise früh im Leben diagnostiziert, bei Neugeborenen oder im Säuglings- und Kindesalter oder sogar bei jungen Erwachsenen. Diese Krankheiten umfassen ein breites Spektrum diabetischer Phänotypen, darunter neonataler Diabetes mellitus (NDM), nicht-autoimmuner Diabetes im Säuglingsalter, dominant vererbte Formen von Frühdiabetes [auch als Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) bezeichnet] und sehr selten Diabetes-assoziierte Syndrome.

Bisher wurden bei NDM und MODY ursächliche Mutationen in mehr als 20 Genen identifiziert, die in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse stark exprimiert werden. Diese Entdeckungen haben mehrere ätiologische Mechanismen der Betazell-Dysfunktion aufgezeigt, die an verschiedenen Subtypen des monogenen Diabetes beteiligt sind, darunter eine verringerte Anzahl oder Entwicklung von Betazellen (wie bei Mutationen in PDX1, PTF1A, HNF1B), eine verringerte Glukosewahrnehmung und einen verringerten Stoffwechsel (Mutationen in GCK, INS, HNF1A, HNF4A), Versagen der Membrandepolarisation (Mutationen in KCNJ11, ABCC8) und erhöhte Zerstörung der Betazelle (Mutationen in INS, EIF2AK3, WFS1), die trotz einer chronischen Hyperglykämie zu einer unzureichenden Insulinsekretion führen. Zusätzliche unbekannte MODY-Loci könnten für 20–30 % der früh auftretenden Diabetesfälle mit dominantem Vererbungsmuster verantwortlich sein, und ein Anteil von 50 % der NDM/MDI-Patienten ist noch ungeklärt, was darauf hindeutet, dass Defekte in weiteren Signalwegen in der Insulin-sekretierende Betazellen sind für den monogenen Diabetes verantwortlich.

Das Projekt der Ermittler besteht darin, 15 MODY-X-Familien zu sammeln. Diese Sammlung wird die Suche nach neuen Genen ermöglichen, die an MODY-Diabetes beteiligt sind. Die Einrichtung der Kohorte basiert auf der Rekrutierung von Familien von MODY-X-Probanden, die in der Abteilung für Genetik (Pitie-Salpetriere-Krankenhaus) analysiert wurden. Dieses Labor führt die Gentests von MODY durch. Um Familien auszuwählen, die für dieses Projekt in Frage kommen, wenden die Forscher die folgenden Kriterien an: (i) Probanden, die negativ für die Gene GCK/MODY2, HNF1A/MODY3 und HNF4A/MODY1 sind; (ii) dominante Vererbung von Diabetes (drei aufeinanderfolgende betroffene Generationen oder zwei Generationen mit mindestens 2 Diabetikern in einer Generation); (iii) Diagnose von Diabetes vor dem 40. Lebensjahr bei mindestens drei diabetischen Familienmitgliedern; (iv) negativer Test auf Anti-GAD- und IA2-Antikörper; und (v) Body-Mass-Index < 30 kg/m2 (um die Einbeziehung von Patienten mit insulinresistentem Typ-2-Diabetes zu vermeiden).

Die Ermittler sammeln anhand eines standardisierten Fragebogens klinische Informationen für die ausgewählten Fälle und interessierenden Familien.

DNA-Proben werden von diabetischen Familienmitgliedern und gesunden Verwandten gesammelt. Alle unterzeichnen eine schriftliche Einverständniserklärung.