Thérapies cognitives pharmacologiquement augmentées (PACT) pour la schizophrénie.

MH59803 a démontré que l'AMPH (20 mg p.o.) augmentait significativement les IPP et les performances neurocognitives (MATRICS Consensus Cognitive Battery ; MCCB) dans l'HS caractérisée par des biomarqueurs spécifiques basés sur les performances ou génétiques, y compris le génotype val/val pour le polymorphisme rs4680 du catéchol-O- méthyltransférase (COMT). Des résultats mécanistiquement informatifs ont été détectés dans des études sur les effets de l'AMPH sur les IPP chez des rats présentant une expression de Comt régionale cérébrale élevée ou faible. Avec plusieurs rapports sur l'amélioration de la neurocognition et l'absence d'effets indésirables de l'administration aiguë ou soutenue d'AMPH aux patients SZ/SZA traités par des antipsychotiques (AP), les résultats de MH59803 fournissent une justification solide pour le prochain objectif de cette application : tester l'utilité potentielle de l'AMPH dans un paradigme de « PACT » informés par des biomarqueurs. Cette "prochaine étape" est très innovante - jamais signalée auparavant, ou peut-être même tentée - et conforme aux objectifs de l'Institut national de la santé mentale (NIMH), remet directement en question les modèles existants pour les thérapies SZ/SZA. Les enquêteurs détermineront si une dose test de 10 mg d'AMPH p.o. administré à des patients SZ/SZA traités par AP et identifiés par des biomarqueurs génère des augmentations prévues de l'IPP, de la performance MCCB et de l'apprentissage de la discrimination sensorielle dans un module d'entraînement cognitif ciblé (TCT). Au total, les enquêteurs tireront parti des connaissances générées par des études inter-espèces convergentes dans MH59803, pour faire avancer directement les domaines scientifiques et cliniques, en testant les effets d'un médicament pro-cognitif sur les performances neurophysiologiques et neurocognitives, et l'entraînement cognitif ciblé, dans des biomarqueurs stratifiés sous-groupes de patients SZ/SZA.

Objectif : Évaluer les effets aigus de l'AMPH (0 vs 10 mg po) sur les IPP, la neurocognition et le TCT informatisé chez les patients SZ/SZA traités par AP. Hypothèse : les effets de l'AMPH améliorant les IPP et le MCCB observés précédemment dans l'HS seront également détectés chez les patients SZ/SZA, tout comme les effets de l'AMPH améliorant le TCT. Prédiction : Dans une conception intra-sujet, contrôlée par placebo et randomisée, l'AMPH (10 mg po) augmentera l'IPP et améliorera les performances du MCCB et du TCT chez les patients SZ/SZA médicamentés, en particulier parmi ceux caractérisés par de faibles niveaux de performance de base et/ou la val/val rs4680 Polymorphisme COMT. Les tests HS simultanés confirmeront et étendront les résultats des effets de l'AMPH sur les IPP et la neurocognition, et aideront à interpréter les résultats chez les patients SZ/SZA.

Chez tous les participants, l'objectif est d'évaluer les effets aigus de 0 contre 10 mg po de dextroamphétamine (AMPH) sur l'inhibition du prépulse (IPP), la neurocognition MATRICS : Consensus Cognitive Battery ; MCCB et entraînement cognitif ciblé (TCT) informatisé.

Hypothèse : L'AMPH améliorera :

1. IPP
2. neurocognition (performance MCCB)
3. performances TCT informatisées chez les patients SZ / SZA identifiés par biomarqueurs.
4. Les effets d'amélioration des IPP et du MCCB de l'AMPH observés précédemment dans l'HS seront également détectés chez les patients SZ/SZA, tout comme les effets d'amélioration du TCT de l'AMPH.

Prédiction : Dans une conception intra-sujet, contrôlée par placebo et randomisée, l'AMPH (10 mg po) augmentera l'IPP et améliorera les performances du MCCB et du TCT chez les patients SZ/SZA médicamentés, en particulier parmi ceux caractérisés par de faibles niveaux de performance de base et/ou la val/val rs4680 Polymorphisme COMT. Les tests HS simultanés confirmeront et étendront les résultats des effets de l'AMPH sur les IPP et la neurocognition, et aideront à interpréter les résultats chez les patients SZ/SZA.