Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Farmakologiskt förstärkta kognitiva terapier (PACTs) för schizofreni.

13 augusti 2021 uppdaterad av: Neal R. Swerdlow, M.D., Ph.D., University of California, San Diego

Farmakologisk förstärkning av neurokognition och kognitiv träning i psykos

Denna ansökan söker förnyat stöd för MH59803, "Dopaminerga substrat för skrämmande gating över arter", för att förlänga en tydlig väg av "bänk-till-säng" framsteg mot ett kritiskt paradigmskifte i terapeutiska modeller för schizofreni (SZ) och schizoaffektiv sjukdom, deprimerad typ (SZA): användningen av farmakologisk förstärkning av kognitiva terapier (PACTs). Denna nya terapeutiska strategi för SZ/SZA adresserar direkt behovet av mer effektiva behandlingar för denna förödande sjukdom. MH59803 har undersökt den neurala regleringen av laboratoriebaserade mått på bristfällig informationsbearbetning hos SZ/SZA-patienter, med hjälp av gnagare och friska människor (HS) för att förklara biologin för dessa brister och för att etablera en rationell grund för att utveckla nya terapier för SZ /SZA. Under de första 9 åren fokuserade MH59803-studier av den neurala regleringen av prepulse-inhibition (PPI) av skrämsel hos råttor på grundläggande neurobiologiska och molekylära mekanismer. Under de senaste två åren av stöd har MH59803-studier flyttats "från bänk till säng", med fokus på dopamin (DA) agonisteffekter på PPI och neurokognition i HS, och deras reglering av gener som identifierats i artöverskridande studier. Dessa studier upptäckte biologiska markörer som förutsäger PPI-förstärkande och prokognitiva effekter av DA-frigöraren, amfetamin (AMPH) hos människor, vilket leder till specifika förutsägelser om AMPH-effekter på PPI, neurokognition och målinriktad kognitiv träning hos SZ/SZA-patienter. Om de bekräftas i föreliggande ansökan, kan dessa förutsägelser hjälpa till att transformera terapeutiska metoder för SZ/SZA. Denna förnyelseapplikation av MH59803 återspeglar således en logisk progression av studier på system- och molekylnivåer, översatta först till HS och nu till potentiellt transformativa terapeutiska modeller hos SZ/SZA-patienter.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Detaljerad beskrivning

MH59803 visade att AMPH (20 mg p.o.) signifikant ökade PPI och neurokognitiv prestation (MATRICS Consensus Cognitive Battery; MCCB) i HS kännetecknad av specifika prestationsbaserade eller genetiska biomarkörer, inklusive val/val genotypen för rs4680 polymorfismen av katekol-O- metyltransferas (COMT). Mekanistiskt informativa resultat upptäcktes i studier av AMPH-effekter på PPI hos råttor med högt kontra lågt regionalt Comt-uttryck i hjärnan. Tillsammans med flera rapporter om förbättrad neurokognition och inga negativa effekter av akut eller ihållande AMPH-administrering till antipsykotiska (AP)-medicinerade SZ/SZA-patienter, ger MH59803-fynd ett starkt skäl för nästa mål med denna ansökan: att testa den potentiella användbarheten av AMPH i ett paradigm av biomarkörinformerade "PACTs". Detta "nästa steg" är mycket innovativt - aldrig tidigare rapporterat, eller kanske ens försökt - och i överensstämmelse med National Institute of Mental Health (NIMH) mål, utmanar direkt befintliga modeller för SZ/SZA-terapi. Utredarna kommer att avgöra om en testdos på 10 mg AMPH p.o. administreras till biomarkör-identifierade, AP-medicinerade SZ/SZA-patienter genererar förutspådda ökningar av PPI, MCCB-prestanda och sensorisk diskriminering i en Targeted Cognitive Training (TCT)-modul. Totalt kommer utredarna att dra nytta av kunskap som genererats genom konvergerande artsövergripande studier i MH59803, för att direkt främja vetenskapliga och kliniska domäner, genom att testa effekterna av ett prokognitivt läkemedel på neurofysiologisk och neurokognitiv prestation, och riktad kognitiv träning, i biomarkörstratifierad undergrupper av SZ/SZA-patienter.

Syfte: Att bedöma akuta effekter av AMPH (0 vs 10 mg po) på PPI, neurokognition och datoriserad TCT hos AP-medicinerade SZ/SZA-patienter. Hypotes: PPI- och MCCB-förstärkande effekter av AMPH som tidigare setts i HS kommer också att upptäckas hos SZ/SZA-patienter, liksom TCT-förstärkande effekter av AMPH. Förutsägelse: I en placebokontrollerad, randomiserad design inom patienten kommer AMPH (10 mg po) att öka PPI och förbättra MCCB- och TCT-prestanda hos medicinerade SZ/SZA-patienter, särskilt bland de som kännetecknas av låga basala prestationsnivåer och/eller val/val rs4680 COMT polymorfism. Samtidiga HS-tester kommer att bekräfta och utöka fynden av AMPH-effekter på PPI och neurokognition, och hjälpa till att tolka fynden hos SZ/SZA-patienter.

I alla deltagare, målet att bedöma akuta effekter av 0 vs. 10 mg po dextroamfetamin (AMPH) på Prepulse Inhibition (PPI), neurokognition MATRIK: Consensus Cognitive Battery; MCCB och datoriserad målinriktad kognitiv träning (TCT).

Hypotes: AMPH kommer att förbättra:

  1. PPI
  2. neurokognition (MCCB-prestanda)
  3. datoriserad TCT-prestanda hos biomarkör-identifierade SZ/SZA-patienter.
  4. De PPI- och MCCB-förstärkande effekterna av AMPH som tidigare setts i HS kommer också att upptäckas hos SZ/SZA-patienter, liksom TCT-förstärkande effekter av AMPH.

Förutsägelse: I en placebokontrollerad, randomiserad design inom patienten kommer AMPH (10 mg po) att öka PPI och förbättra MCCB- och TCT-prestanda hos medicinerade SZ/SZA-patienter, särskilt bland de som kännetecknas av låga basala prestationsnivåer och/eller val/val rs4680 COMT polymorfism. Samtidiga HS-tester kommer att bekräfta och utöka fynden av AMPH-effekter på PPI och neurokognition, och hjälpa till att tolka fynden hos SZ/SZA-patienter.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

82

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

    • California
      • San Diego, California, Förenta staterna, 92103
        • Clinical Teaching Facility (CTF-B102) at UCSD Medical Center

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 55 år (Vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • 18-55 år:
  • Drogerfritt (inga rekreations-/gatdroger)
  • Diagnos av schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom, deprimerad typ
  • Ska vara stabil på antipsykotisk medicin i minst 1 månad
  • Eventuella andra läkemedel än antipsykotiska läkemedel måste vara stabila i minst 1 vecka

Exklusions kriterier:

  • Dominant handskada
  • Hörselnedsättning vid 40 dB
  • Oregelbunden menstruationscykel eller cykel är ingen inom 25-35 dagar (klimakteriet är berättigat)
  • EKG, överledningsstörningar bekräftade av kardiolog
  • Läskomponent i Wide Range Achievement Test 4 (WRAT4) Poäng mindre än 70
  • Alla allvarliga sjukdomar, inklusive: insulinberoende diabetes, HIV, AIDS, cancer, stroke, hjärtinfarkt, okontrollerad hypotyreos
  • Sömnapné
  • En diagnos av epilepsi eller historia av anfall med förlust av medvetande
  • Öppen/stängd huvudskada med medvetslöshet mer än 1 minut när som helst under livet
  • Blodtryck: systoliskt blodtryck < 90 eller > 160, diastoliskt blodtryck < 45 eller > 95
  • Puls < 55 eller > 110
  • Aktuell användning av Dexatrim eller läkemedel som innehåller fenylefrin (kvalificerad om den inte har använts på minst 72 timmar före deltagande)
  • Nuvarande användning av johannesört, mjölktistel (kvalificerad om det är minst 1 månad)
  • Självrapportering av olaglig droganvändning under de senaste 30 dagarna
  • Positiv urintoxikologi
  • Självrapportering av all användning av ecstasy, lysergsyradietylamid (LSD), svamp, gammahydroxibutyrat (GHB), ketamin, fencyklidin (PCP), heroin eller intravenösa droger under det senaste året
  • Om det finns en historia av missbruk/beroende måste deltagaren vara i remission i minst 6 månader
  • Inom 1 månad efter nyligen inlagd psykiatrisk sjukhusvistelse
  • Aktuell mani
  • Demens/Alzheimers diagnos
  • Maniepisod som uppfyller kriterierna som beskrivs i MINI-International Neuropsychiatric Interview Plus 6.0 (M.I.N.I. plus 6.0) när som helst under livet (hypomani/Bipolär II kvalificerad)

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Crossover tilldelning
  • Maskning: Fyrdubbla

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: dextroamfetamin

Läkemedel: Dexedrine, dextroamfetamin, d-amfetamin.

Doseringsform, frekvens och varaktighet: Varje deltagare får ett enda piller av placebo eller aktivt läkemedel (dextroamfetamin 10 mg) 30 minuter efter ankomsten till labbet. Deltagaren genomför sedan cirka 6 timmars testning i laboratoriet. Deltagaren stannar på labbet i 7,5 timmar för att övervaka det fysiska tillståndet om deltagaren fick det aktiva pillret. En vecka senare får deltagaren ett enstaka piller av den alternativa komparatorn och testas igen i laboratoriet. Således får varje deltagare totalt ett placebo-piller och ett aktivt piller, åtskilda av en vecka.

Varje deltagare får ett enda piller av placebo eller aktivt läkemedel (dextroamfetamin 10 mg) och genomför cirka 6 timmars testning i laboratoriet. En vecka senare får den deltagaren ett enda piller av den alternativa komparatorn och testas igen i laboratoriet. Således får varje deltagare totalt ett placebo-piller och ett aktivt piller, åtskilda av en vecka.
Andra namn:
  • d-amfetamin
  • Dexedrine
Varje deltagare får ett enda piller av placebo eller aktivt läkemedel (dextroamfetamin 10 mg) och genomför cirka 6 timmars testning i laboratoriet. En vecka senare får den deltagaren ett enda piller av den alternativa komparatorn och testas igen i laboratoriet. Således får varje deltagare totalt ett placebo-piller och ett aktivt piller, åtskilda av en vecka.
Placebo-jämförare: Placebo

Läkemedel: Dexedrine, dextroamfetamin, d-amfetamin

Doseringsform, frekvens och varaktighet: Varje deltagare får ett enda piller av placebo eller aktivt läkemedel (dextroamfetamin 10 mg) 30 minuter efter ankomsten till labbet. Deltagaren genomför sedan cirka 6 timmars testning i laboratoriet. Deltagaren stannar på labbet i 7,5 timmar för att övervaka det fysiska tillståndet om deltagaren fick det aktiva pillret. En vecka senare får deltagaren ett enstaka piller av den alternativa komparatorn och testas igen i laboratoriet. Således får varje deltagare totalt ett placebo-piller och ett aktivt piller, åtskilda av en vecka.

Varje deltagare får ett enda piller av placebo eller aktivt läkemedel (dextroamfetamin 10 mg) och genomför cirka 6 timmars testning i laboratoriet. En vecka senare får den deltagaren ett enda piller av den alternativa komparatorn och testas igen i laboratoriet. Således får varje deltagare totalt ett placebo-piller och ett aktivt piller, åtskilda av en vecka.
Andra namn:
  • d-amfetamin
  • Dexedrine
Varje deltagare får ett enda piller av placebo eller aktivt läkemedel (dextroamfetamin 10 mg) och genomför cirka 6 timmars testning i laboratoriet. En vecka senare får den deltagaren ett enda piller av den alternativa komparatorn och testas igen i laboratoriet. Således får varje deltagare totalt ett placebo-piller och ett aktivt piller, åtskilda av en vecka.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Prepulse Inhibition (PPI)
Tidsram: två besök med 1 veckas mellanrum, varje besök varar ca 6 timmar

PPI utvärderades med 42 försök av 6 typer: enbart 118 dB 40 ms puls (P) & samma P föregås 10, 20, 30, 60 eller 120 ms av en förpuls (pp) 16 dB över bakgrunden. Startle magnitud (SM), tillvänjning, latens och latensfacilitering mättes för att tolka förändringar i PPI.

%PPI = 100 x [(SM på P-försök) - (SM på pp+P-försök)] / SM på P-försök. Exempel:

SM på P-försök = 80 enheter SM på pp+P-försök = 30 enheter %PPI = 100 x (80-30)/80 = 100 x 50/80 = 62,5 %

Större %PPI betyder att reflexen har hämmats i större utsträckning i närvaro av en pp.

%PPI kan inte överstiga 100: när SM på pp+P-försök = 0, då %PPI = 100 x (SM på P-försök - 0)/SM på P-försök = 100 x 1 = 100 %.

Emellertid kan %PPI teoretiskt sett vara oändligt negativ eftersom SM på pp+P-försök kan vara oändligt stor ("prepulse facilitiation" (PPF)), dvs. SM förstärks i närvaro av en pp. PPF är "normalt" med mycket korta och mycket långa pp-intervall, men inte inom ett artspecifikt fysiologiskt intervall av intervall.

två besök med 1 veckas mellanrum, varje besök varar ca 6 timmar

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
MATRICS Consensus Cognitive Battery Performance (MCCB)
Tidsram: två besök med 1 veckas mellanrum, varje besök varar ca 6 timmar
T-poängen indikerar prestandan på ett neurokognitivt batteri av tester. Högre poäng återspeglar bättre prestanda.
två besök med 1 veckas mellanrum, varje besök varar ca 6 timmar
Riktad kognitiv träning (TCT): PositScience, Inc.
Tidsram: två besök med 1 veckas mellanrum, varje besök varar ca 6 timmar
Auditiv diskrimineringsinlärning: Försökspersonerna identifierar riktningen (uppåt mot nedåt) för två på varandra följande ljudsvep. Parametrar (t.ex. inter-sweep intervall, sweep duration) fastställs för försökspersoner för att bibehålla 80 % korrekta svar. På skärm- och testdagar genomför försökspersonerna 1 timmes TCT. Analytisk programvara ger nyckelmåtten: auditiv bearbetningshastighet (APS) och APS "inlärning". APS är det kortaste inter-stimulusintervallet vid vilket en försöksperson presterar enligt kriterier och APS-inlärning är skillnaden (ms) mellan den första APS och den bästa APS av de efterföljande försöken. En mindre APS återspeglar "bättre" diskriminering (d.v.s. individens korrekt identifierade frekvens "svep"-riktning trots ett mindre ms-gap mellan stimuli) och ett större ms-värde för APS-inlärning återspeglar mer inlärning, dvs. snabbare APS med upprepade försök. Gränserna för APS är begränsade till 0-1000 ms; värden för APS-inlärning är begränsade till (-) 1000-till-APS.
två besök med 1 veckas mellanrum, varje besök varar ca 6 timmar

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Utredare

  • Huvudutredare: Neal R. Swerdlow, M.D., Ph.D., UC San Diego

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

1 juli 2014

Primärt slutförande (Faktisk)

1 augusti 2020

Avslutad studie (Faktisk)

1 augusti 2020

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

14 december 2015

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

15 december 2015

Första postat (Uppskatta)

18 december 2015

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

17 augusti 2021

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

13 augusti 2021

Senast verifierad

1 augusti 2021

Mer information

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera