Absorption, métabolisme, excrétion et pharmacocinétique d'une dose unique [14C]AZD2014 suivie d'une phase à doses multiples (14C)

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé signé, écrit et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
• Patients masculins ou féminins âgés d'au moins 18 ans.
• Avoir un indice de masse corporelle (IMC) ≥18 kg/m2 et ≤35 kg/m2 et peser au moins 50 kg.
• Confirmation histologique ou cytologique d'une tumeur solide maligne réfractaire ou résistante aux traitements standards ou pour laquelle il n'existe pas de traitements standards efficaces adaptés. Les patients SqNSCLC sont exclus de la cohorte 50 mg BD AZD2014 en association avec le paclitaxel.
• Pour les patients ayant l'intention d'entrer dans une thérapie combinée avec du fulvestrant ou du paclitaxel, cela doit être considéré comme une option de traitement appropriée par l'investigateur.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et espérance de vie minimale de 12 semaines.
• Au moins une lésion (mesurable et/ou non mesurable mais évaluable) qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie (CT), imagerie par résonance magnétique (IRM) ou radiographie standard et convient à une évaluation répétée
• Capable et disposé à rester à l'hôpital pendant environ 9 jours
• Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation
• Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou disposés à utiliser une contraception de barrière, c'est-à-dire des préservatifs et un spermicide, et s'abstenir de donner du sperme depuis le début du traitement jusqu'à 16 semaines après l'arrêt du traitement à l'étude.
• Selles régulières (c'est-à-dire production moyenne d'au moins 1 selle par jour)

Critère d'exclusion:

• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude
• Inscription antérieure dans la présente étude
• Une autre étude avec un produit expérimental au cours des 28 derniers jours
• Chimiothérapie, thérapie biologique, radiothérapie, androgènes, thalidomide, immunothérapie, autres agents anticancéreux et tout agent expérimental dans les 21 jours suivant le début du traitement (à l'exclusion de la radiothérapie palliative aux sites focaux) ou corticostéroïdes dans les 14 jours
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines ou chirurgie mineure dans les 14 jours
• Exposition à des inhibiteurs ou inducteurs puissants et modérés du cytochrome P450 (CYP) 3A4/5, de la glycoprotéine P (Pgp) (gène de résistance multidrogue [MDR1]) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), si pris dans les délais de sevrage indiqués
• Exposition à des substrats spécifiques du médicament polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1, OATP1B3, polypeptide de transport d'anions organiques (OCT) 1 et OCT2 pendant une période de sevrage appropriée
• Tout facteur de croissance hématopoïétique (par exemple, filgrastim [facteur de stimulation des colonies de granulocytes ; G-CSF], sargramostim [facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages ; GM-CSF]) dans les 14 jours précédant le traitement à l'étude
• Traitement antérieur avec AZD2014 ou AZD8055
• Patients ayant reçu du fulvestrant dans les 3 mois
• À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue par chimiothérapie/radiothérapie ne doit pas dépasser le grade CTCAE 1
• Participation à une autre étude sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion en moins d'un an
• Compression de la moelle épinière et/ou métastases cérébrales à moins qu'elles ne soient asymptomatiques ou traitées et stables sans stéroïdes pendant au moins 4 semaines
• Maladies systémiques sévères ou non contrôlées (p. ex., insuffisance hépatique sévère, maladie pulmonaire interstitielle [maladie pulmonaire bilatérale, diffuse, parenchymateuse]), ou affections respiratoires ou cardiaques actuelles instables ou non compensées, ou hypertension non contrôlée, diathèses hémorragiques actives ou infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Antécédents récents d'abus de drogues ou d'abus d'alcool

• Les patients qui ont subi l'une des procédures suivantes ou qui ont connu des conditions actuellement ou au cours des 12 mois précédents :

  • Pontage de l'artère coronaire
  • Angioplastie
  • Stent vasculaire
  • Infarctus du myocarde
  • Angine de poitrine
  • Insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association Grade 2
  • Arythmies ventriculaires nécessitant un traitement continu
  • Arythmies supraventriculaires non contrôlées, y compris la fibrillation auriculaire
  • Accident vasculaire cérébral hémorragique ou thrombotique, y compris accidents ischémiques transitoires ou autres saignements du système nerveux central
• Échocardiogramme anormal au départ (fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] <55 % et fraction de raccourcissement [SF] <15 %)
• Torsades de Pointes actuellement ou dans les 12 mois
• QTcF moyen au repos ≥470 ms
• Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'événements arythmiques (tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de l'un ou l'autre des syndromes du QT long) ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans

• Valeurs de laboratoire comme indiqué ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 109/L
  • Numération plaquettaire <100x109/L
  • Hémoglobine <90 g/L
  • Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 x LSN en présence de métastases hépatiques
  • Bilirubine totale > 1,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 3 x LSN en présence de métastases hépatiques
  • Créatinine sérique > 1,5 x LSN en même temps que la clairance de la créatinine < 50 ml/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault), la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 x LSN
  • Anomalies cliniquement pertinentes et résistantes au traitement en potassium, sodium, calcium (corrigé pour l'albumine plasmatique) ou magnésium
• Maladie rénale préexistante, y compris glomérulonéphrite, syndrome néphritique, syndrome de Fanconi ou acidose tubulaire rénale
• Glycémie à jeun anormale > 126 mg/dL (> 7 mmol/L)
• Patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 non contrôlé (hémoglobine glycosylée [HbA1c] > 8 % [64 mmol/mol] évaluée localement)
• Nausées et vomissements réfractaires actuels, maladie gastro-intestinale chronique ou incapacité à avaler le produit formulé ou résection intestinale importante antérieure qui empêcherait une absorption adéquate
• Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs d'AZD2014 ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à AZD2014
• Jugement que le patient n'est pas apte à participer à l'étude et qu'il est peu probable qu'il se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude