Всасывание, метаболизм, экскреция и фармакокинетика однократной дозы [14C]AZD2014 с последующей фазой многократных доз (14C)

Критерии включения:

• Предоставление подписанного, письменного и датированного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
• Пациенты мужского или женского пола в возрасте не менее 18 лет.
• Иметь индекс массы тела (ИМТ) ≥18 кг/м2 и ≤35 кг/м2 и весить не менее 50 кг.
• Гистологическое или цитологическое подтверждение солидной злокачественной опухоли, которая рефрактерна или устойчива к стандартным методам лечения или для которых не существует подходящих эффективных стандартных методов лечения. Пациенты с SqNSCLC исключены из когорты 50 мг BD AZD2014 в комбинации с паклитакселом.
• Для пациентов, намеревающихся начать комбинированную терапию фулвестрантом или паклитакселом, исследователь должен рассматривать это как подходящий вариант лечения.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2 без ухудшения по сравнению с предыдущими 2 неделями и минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель.
• По крайней мере одно поражение (измеримое и/или неизмеримое, но поддающееся оценке), которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или обычной рентгенографии и которое подходит для повторной оценки
• Способен и готов оставаться в больнице примерно 9 дней
• Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала приема препарата, если имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала.
• Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или готовы использовать барьерную контрацепцию, т. е. презервативы и спермициды, и воздерживаться от донорства спермы с момента начала дозирования до 16 недель после прекращения исследуемого лечения.
• Регулярные испражнения (т. е. в среднем не менее 1 стула в день)

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
• Другое исследование с исследуемым продуктом за последние 28 дней
• Химиотерапия, биологическая терапия, лучевая терапия, андрогены, талидомид, иммунотерапия, другие противоопухолевые препараты и любые исследуемые препараты в течение 21 дня после начала лечения (не включая паллиативную лучевую терапию очаговых очагов) или кортикостероиды в течение 14 дней
• Большая операция в течение 4 недель или малая операция в течение 14 дней
• Воздействие сильных и умеренных ингибиторов или индукторов цитохрома P450 (CYP) 3A4/5, P-гликопротеина (Pgp) (ген множественной лекарственной устойчивости [MDR1]) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), если принимать их в течение установленных периодов вымывания
• Воздействие специфических субстратов полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP)1B1, OATP1B3, полипептида, транспортирующего органические анионы (OCT)1 и OCT2, в течение соответствующего периода вымывания
• Любые гемопоэтические факторы роста (например, филграстим [гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; Г-КСФ], сарграмостим [гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; ГМ-КСФ]) в течение 14 дней до начала исследуемого лечения
• Предыдущее лечение с помощью AZD2014 или AZD8055
• Пациенты, получавшие фулвестрант в течение 3 мес.
• За исключением алопеции, любые неустраненные токсические эффекты химиотерапии/лучевой терапии должны быть не выше 1 степени CTCAE.
• Участвовал в другом исследовании всасывания, распределения, метаболизма и выведения в течение 1 года.
• Компрессия спинного мозга и/или метастазы в головной мозг, за исключением случаев бессимптомного течения или лечения и стабильной отмены стероидов в течение как минимум 4 недель.
• Тяжелые или неконтролируемые системные заболевания (например, тяжелая печеночная недостаточность, интерстициальное заболевание легких [двустороннее, диффузное, паренхиматозное заболевание легких]), или текущие нестабильные или некомпенсированные респираторные или сердечные заболевания, или неконтролируемая артериальная гипертензия, активные геморрагические диатезы или активная инфекция, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Недавняя история злоупотребления наркотиками или алкоголем

• Пациенты, перенесшие любую из следующих процедур или перенесшие заболевания в настоящее время или в течение предшествующих 12 месяцев:

  • Аортокоронарное шунтирование
  • Ангиопластика
  • Сосудистый стент
  • Инфаркт миокарда
  • Стенокардия
  • Застойная сердечная недостаточность, Нью-Йоркская ассоциация кардиологов, степень 2
  • Желудочковые аритмии, требующие постоянной терапии
  • Неконтролируемые наджелудочковые аритмии, включая мерцательную аритмию
  • Геморрагический или тромботический инсульт, включая транзиторные ишемические атаки или другие кровотечения в центральной нервной системе
• Аномальная эхокардиограмма на исходном уровне (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] <55% и фракция укорочения [УФ] <15%)
• Torsades de Pointes в настоящее время или в течение 12 месяцев
• Среднее значение QTcF в состоянии покоя ≥470 мс
• Лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT или повышают риск удлинения интервала QTc или аритмических явлений (таких как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет

• Лабораторные значения, как указано ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов <1,5x109/л
  • Количество тромбоцитов <100x109/л
  • Гемоглобин <90 г/л
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) при отсутствии явных метастазов в печень или >5xВГН при наличии метастазов в печени
  • Общий билирубин >1,5xВГН при отсутствии метастазов в печени или >3xВГН при наличии метастазов в печень
  • Уровень креатинина в сыворотке >1,5xВГН одновременно с клиренсом креатинина <50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта), подтверждение клиренса креатинина требуется только тогда, когда креатинин >1,5xВГН
  • Клинически значимые и резистентные к лечению отклонения в уровне калия, натрия, кальция (с поправкой на альбумин плазмы) или магния
• Предшествующее заболевание почек, включая гломерулонефрит, нефритический синдром, синдром Фанкони или почечный канальцевый ацидоз
• Аномальный уровень глюкозы натощак >126 мг/дл (>7 ммоль/л)
• Пациенты с диабетом типа 1 или неконтролируемым типом 2 (гликозилированный гемоглобин [HbA1c] >8% [64 ммоль/моль], определяемый локально)
• Текущие рефрактерные тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания или неспособность проглотить лекарственный продукт или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию
• История гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам AZD2014 или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным AZD2014.
• Суждение о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования