Absorption, metabolisme, udskillelse og farmakokinetik af en enkelt dosis [14C]AZD2014 efterfulgt af en flerdosisfase (14C)

Inklusionskriterier:

• Levering af underskrevet, skriftlig og dateret informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Mandlige eller kvindelige patienter på mindst 18 år.
• Har et kropsmasseindeks (BMI) ≥18 kg/m2 og ≤35 kg/m2 og vejer mindst 50 kg.
• Histologisk eller cytologisk bekræftelse af en solid malign tumor, der er refraktær eller resistent over for standardbehandlinger, eller for hvilken der ikke findes egnede effektive standardterapier. SqNSCLC-patienter er udelukket fra 50 mg BD AZD2014 i kombination med paclitaxel-kohorte.
• For patienter, der har til hensigt at gå i kombinationsbehandling med fulvestrant eller paclitaxel, bør dette vurderes som en passende behandlingsmulighed af investigator.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2 uden forringelse i forhold til de foregående 2 uger og forventet minimumslevetid på 12 uger.
• Mindst én læsion (målbar og/eller ikke-målbar, men evaluerbar), som kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved computeriseret tomografi (CT), magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller almindelig røntgen og er egnet til gentagen vurdering
• Kan og er villig til at blive på hospitalet i cirka 9 dage
• Kvinderne bør bruge passende præventionsforanstaltninger, bør ikke amme og skal have negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis de er fertile eller skal have bevis for ikke-fertilitet
• Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller villige til at bruge barriereprævention, dvs. kondomer og sæddræbende midler og afstå fra at donere sæd fra start af dosering indtil 16 uger efter afbrydelse af undersøgelsesbehandling.
• Regelmæssig afføring (dvs. i gennemsnit produktion af mindst 1 afføring om dagen)

Ekskluderingskriterier:

• Inddragelse i planlægning og/eller gennemførelse af undersøgelsen
• Tidligere tilmelding til nuværende studie
• Endnu en undersøgelse med et forsøgsprodukt inden for de sidste 28 dage
• Kemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling, androgener, thalidomid, immunterapi, andre anticancermidler og eventuelle forsøgsmidler inden for 21 dage efter behandlingsstart (ikke inklusive palliativ strålebehandling på fokale steder) eller kortikosteroider inden for 14 dage
• Større operation inden for 4 uger, eller mindre operation inden for 14 dage
• Eksponering for stærke og moderate hæmmere eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4/5, P-glycoprotein (Pgp) (multidrug resistensgen [MDR1]) og brystkræftresistensprotein (BCRP), hvis det tages inden for de angivne udvaskningsperioder
• Eksponering for specifikke substrater af lægemidlet organisk aniontransporterende polypeptid (OATP)1B1, OATP1B3, organisk aniontransporterende polypeptid (OCT)1 og OCT2 inden for passende udvaskningsperiode
• Enhver hæmopoietisk vækstfaktor (f.eks. filgrastim [granulocytkolonistimulerende faktor; G-CSF], sargramostim [granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor; GM-CSF]) inden for 14 dage før modtagelse af undersøgelsesbehandling
• Tidligere behandling med AZD2014 eller AZD8055
• Patienter, der har fået fulvestrant inden for 3 måneder
• Med undtagelse af alopeci bør enhver uafklaret toksicitet kemoterapi/strålebehandling ikke være større end CTCAE grad 1
• Deltog i endnu et absorptions-, distributions-, metabolisme- og udskillelsesstudie inden for 1 år
• Rygmarvskompression og/eller hjernemetastaser, medmindre det er asymptomatisk eller behandlet og stabilt uden steroider i mindst 4 uger
• Alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. alvorlig leverinsufficiens, interstitiel lungesygdom [bilateral, diffus, parenkymal lungesygdom]) eller aktuelle ustabile eller ukompenserede respiratoriske eller hjertesygdomme eller ukontrolleret hypertension, aktive blødningsdiateser eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV).
• Nylig historie med stofmisbrug eller alkoholmisbrug

• Patienter, der har gennemgået en af ​​følgende procedurer eller oplevet tilstande i øjeblikket eller inden for de foregående 12 måneder:

  • Koronararterie bypass graft
  • Angioplastik
  • Vaskulær stent
  • Myokardieinfarkt
  • Hjertekrampe
  • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association Grade 2
  • Ventrikulære arytmier, der kræver kontinuerlig behandling
  • Ukontrollerede supraventrikulære arytmier inklusive atrieflimren
  • Hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmiske anfald eller anden blødning fra centralnervesystemet
• Unormalt ekkokardiogram ved baseline (venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF] <55 % og forkortende fraktion [SF] <15 %)
• Torsades de Pointes enten i øjeblikket eller inden for 12 måneder
• Gennemsnitlig hvile-QTcF ≥470 ms
• Medicin, der vides at forlænge QT-intervallet, eller som øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmiske hændelser (såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med enten langt QT-syndrom) eller uforklarlig pludselig død under 40 år

• Laboratorieværdier som angivet nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal <1,5x109/L
  • Blodpladeantal <100x109/L
  • Hæmoglobin <90 g/L
  • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >2,5 gange øvre normalgrænse (ULN), hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5xULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
  • Total bilirubin >1,5xULN, hvis ingen påviselige levermetastaser eller >3xULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
  • Serumkreatinin >1,5xULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gaults ligning), er bekræftelse af kreatininclearance kun påkrævet, når kreatinin er >1,5xULN
  • Klinisk relevante og behandlingsresistente abnormiteter i kalium, natrium, calcium (korrigeret for plasmaalbumin) eller magnesium
• Eksisterende nyresygdom, herunder glomerulonefritis, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose
• Unormal fastende glucose >126 mg/dL (>7 mmol/L)
• Patienter med diabetes type 1 eller ukontrolleret type 2 (glykosyleret hæmoglobin [HbA1c] >8 % [64 mmol/mol] vurderet lokalt)
• Aktuel refraktær kvalme og opkastning, kronisk mave-tarmsygdom eller manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption
• Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af AZD2014 eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD2014
• Bedømmelse af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen og sandsynligvis ikke vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav