Absorption, metabolism, utsöndring och farmakokinetik av en enstaka dos [14C]AZD2014 följt av en flerdosfas (14C)

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av undertecknat, skriftligt och daterat informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer.
• Manliga eller kvinnliga patienter i åldern minst 18 år.
• Ha ett body mass index (BMI) ≥18 kg/m2 och ≤35 kg/m2 och väg minst 50 kg.
• Histologisk eller cytologisk bekräftelse av en solid malign tumör som är refraktär eller resistent mot standardterapier eller för vilken det inte finns några lämpliga effektiva standardterapier. SqNSCLC-patienter exkluderas från 50 mg BD AZD2014 i kombination med paklitaxel-kohorten.
• För patienter som avser att gå in i kombinationsbehandling med fulvestrant eller paklitaxel, bör detta betraktas som ett lämpligt behandlingsalternativ av utredaren.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 till 2 utan försämring under föregående 2 veckor och minsta förväntade livslängd på 12 veckor.
• Minst en lesion (mätbar och/eller icke-mätbar men utvärderbar) som kan bedömas exakt vid baslinjen med datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller vanlig röntgen och är lämplig för upprepad bedömning
• Kan och vill stanna på sjukhus i cirka 9 dagar
• Kvinnor bör använda adekvata preventivmedel, bör inte amma och måste ha negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas om de är fertila eller måste ha tecken på att de inte är fertila.
• Manliga patienter bör vara kirurgiskt sterila eller villiga att använda barriärpreventivmedel, dvs. kondomer och spermiedödande medel och avstå från att donera spermier från start av dosering till 16 veckor efter avslutad studiebehandling.
• Regelbundna tarmrörelser (dvs i genomsnitt produktion av minst 1 avföring per dag)

Exklusions kriterier:

• Delaktighet i planering och/eller genomförande av studien
• Tidigare inskrivning i nuvarande studie
• Ytterligare en studie med en prövningsprodukt under de senaste 28 dagarna
• Kemoterapi, biologisk terapi, strålbehandling, androgener, talidomid, immunterapi, andra anticancermedel och eventuella prövningsmedel inom 21 dagar efter påbörjad behandling (inte inklusive palliativ strålbehandling på fokala platser), eller kortikosteroider inom 14 dagar
• Stor operation inom 4 veckor, eller mindre operation inom 14 dagar
• Exponering för starka och måttliga hämmare eller inducerare av cytokrom P450 (CYP) 3A4/5, P-glykoprotein (Pgp) (multidrugresistensgen [MDR1]) och bröstcancerresistensprotein (BCRP), om det tas inom angivna tvättningsperioder
• Exponering för specifika substrat av läkemedlet organisk anjontransporterande polypeptid (OATP)1B1, OATP1B3, organisk anjontransporterande polypeptid (OCT)1 och OCT2 inom lämplig tvättperiod
• Alla hemopoetiska tillväxtfaktorer (t.ex. filgrastim [granulocytkolonistimulerande faktor; G-CSF], sargramostim [granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor; GM-CSF]) inom 14 dagar före studiebehandling
• Tidigare behandling med AZD2014 eller AZD8055
• Patienter som fått fulvestrant inom 3 månader
• Med undantag för alopeci bör eventuella olösta toxiciteter kemoterapi/strålbehandling inte vara större än CTCAE grad 1
• Deltog i ytterligare en absorptions-, distributions-, metabolism- och utsöndringsstudie inom 1 år
• Ryggmärgskompression och/eller hjärnmetastaser såvida de inte är asymtomatiska eller behandlade och stabila från steroider i minst 4 veckor
• Allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar (t.ex. gravt nedsatt leverfunktion, interstitiell lungsjukdom [bilateral, diffus, parenkymal lungsjukdom]), eller nuvarande instabila eller okompenserade luftvägs- eller hjärttillstånd, eller okontrollerad hypertoni, aktiva blödningsdiateser eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV).
• Senare historia av drogmissbruk eller alkoholmissbruk

• Patienter som har genomgått någon av följande ingrepp eller upplevt tillstånd för närvarande eller under de senaste 12 månaderna:

  • Kransartär bypass-transplantat
  • Angioplastik
  • Vaskulär stent
  • Hjärtinfarkt
  • Angina pectoris
  • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association grad 2
  • Ventrikulära arytmier som kräver kontinuerlig terapi
  • Okontrollerade supraventrikulära arytmier inklusive förmaksflimmer
  • Hemorragisk eller trombotisk stroke, inklusive övergående ischemiska attacker eller annan blödning från centrala nervsystemet
• Onormalt ekokardiogram vid baslinjen (vänster ventrikulär ejektionsfraktion [LVEF] <55 % och förkortningsfraktion [SF] <15 %)
• Torsades de Pointes antingen för närvarande eller inom 12 månader
• Genomsnittlig vilo-QTcF ≥470 ms
• Läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet eller som ökar risken för QTc-förlängning eller arytmiska händelser (såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med antingen långt QT-syndrom) eller oförklarlig plötslig död under 40 år

• Laboratorievärden enligt nedan:

  • Absolut antal neutrofiler <1,5x109/L
  • Trombocytantal <100x109/L
  • Hemoglobin <90 g/L
  • Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) >2,5 gånger övre normalgräns (ULN) om inga påvisbara levermetastaser eller >5xULN i närvaro av levermetastaser
  • Totalt bilirubin >1,5xULN om inga påvisbara levermetastaser eller >3xULN i närvaro av levermetastaser
  • Serumkreatinin >1,5xULN samtidigt med kreatininclearance <50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation), bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är >1,5xULN
  • Kliniskt relevanta och behandlingsresistenta avvikelser i kalium, natrium, kalcium (korrigerat för plasmaalbumin) eller magnesium
• Redan existerande njursjukdom inklusive glomerulonefrit, nefritiskt syndrom, Fanconis syndrom eller renal tubulär acidos
• Onormalt fasteglukos >126 mg/dL (>7 mmol/L)
• Patienter med diabetes typ 1 eller okontrollerad typ 2 (glykosylerat hemoglobin [HbA1c] >8 % [64 mmol/mol] bedömt lokalt)
• Aktuellt refraktärt illamående och kräkningar, kronisk gastrointestinal sjukdom eller oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption
• Tidigare överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av AZD2014 eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD2014
• Bedömning av att patienten är olämplig att delta i studien och sannolikt inte kommer att följa studieprocedurer, restriktioner och krav