Absorption, Metabolismus, Ausscheidung und Pharmakokinetik einer Einzeldosis [14C]AZD2014, gefolgt von einer Mehrfachdosisphase (14C)

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterzeichneten, schriftlichen und datierten Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren.
• Sie haben einen Body-Mass-Index (BMI) von ≥18 kg/m2 und ≤35 kg/m2 und wiegen mindestens 50 kg.
• Histologische oder zytologische Bestätigung eines soliden bösartigen Tumors, der refraktär oder resistent gegenüber Standardtherapien ist oder für den keine geeigneten wirksamen Standardtherapien existieren. SqNSCLC-Patienten sind von der 50 mg BD AZD2014 in Kombination mit Paclitaxel-Kohorte ausgeschlossen.
• Für Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Fulvestrant oder Paclitaxel beginnen möchten, sollte dies vom Prüfarzt als geeignete Behandlungsoption angesehen werden.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und Mindestlebenserwartung von 12 Wochen.
• Mindestens eine Läsion (messbar und/oder nicht messbar, aber auswertbar), die zu Studienbeginn durch Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Röntgenaufnahme genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung geeignet ist
• Kann und willens, etwa 9 Tage im Krankenhaus zu bleiben
• Frauen sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie im gebärfähigen Alter sind, oder es müssen Hinweise auf ein nicht gebärfähiges Potenzial vorliegen
• Männliche Patienten sollten chirurgisch steril sein oder bereit sein, Barriere-Verhütungsmittel, d. h. Kondome und Spermizide, anzuwenden und von Beginn der Dosierung bis 16 Wochen nach Absetzen der Studienbehandlung keine Spermien zu spenden.
• Regelmäßiger Stuhlgang (d. h. durchschnittliche Produktion von mindestens 1 Stuhl pro Tag)

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
• Frühere Einschreibung in das aktuelle Studium
• Eine weitere Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 28 Tagen
• Chemotherapie, biologische Therapie, Strahlentherapie, Androgene, Thalidomid, Immuntherapie, andere Antikrebsmittel und alle Prüfpräparate innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Behandlung (ausgenommen palliative Strahlentherapie an Schwerpunktstellen) oder Kortikosteroide innerhalb von 14 Tagen
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen oder kleinere Operation innerhalb von 14 Tagen
• Exposition gegenüber starken und mäßigen Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5, P-Glykoprotein (Pgp) (Multidrug-Resistenzgen [MDR1]) und Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP), sofern innerhalb der angegebenen Auswaschzeiträume eingenommen
• Exposition gegenüber spezifischen Substraten des Arzneimittels Organic Anion-Transporting Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, Organic Anion Transporting Polypeptide (OCT)1 und OCT2 innerhalb einer angemessenen Auswaschphase
• Alle hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z. B. Filgrastim [Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; G-CSF], Sargramostim [Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor; GM-CSF]) innerhalb von 14 Tagen vor der Studienbehandlung
• Vorherige Behandlung mit AZD2014 oder AZD8055
• Patienten, die innerhalb von 3 Monaten Fulvestrant erhalten haben
• Mit Ausnahme von Alopezie sollten alle ungelösten Toxizitäten der Chemotherapie/Strahlentherapie nicht höher als CTCAE-Grad 1 sein
• Teilnahme an einer weiteren Absorptions-, Verteilungs-, Metabolismus- und Ausscheidungsstudie innerhalb eines Jahres
• Kompression des Rückenmarks und/oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch oder werden behandelt und sind für mindestens 4 Wochen ohne Steroide stabil
• Schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. schwere Leberfunktionsstörung, interstitielle Lungenerkrankung [bilaterale, diffuse, parenchymale Lungenerkrankung]) oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen oder unkontrollierte Hypertonie, aktive Blutungsdiathesen oder aktive Infektion einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Jüngste Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch

• Patienten, die sich derzeit oder in den letzten 12 Monaten einem der folgenden Eingriffe unterzogen haben oder an denen eine Erkrankung aufgetreten ist:

  • Koronararterien-Bypass-Transplantat
  • Angioplastie
  • Gefäßstent
  • Herzinfarkt
  • Angina pectoris
  • Herzinsuffizienz New York Heart Association Grad 2
  • Ventrikuläre Arrhythmien, die eine kontinuierliche Therapie erfordern
  • Unkontrollierte supraventrikuläre Arrhythmien einschließlich Vorhofflimmern
  • Hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall, einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle oder anderer Blutungen im Zentralnervensystem
• Abnormales Echokardiogramm zu Studienbeginn (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] <55 % und Verkürzungsfraktion [SF] <15 %)
• Torsades de Pointes entweder aktuell oder innerhalb von 12 Monaten
• Mittlerer Ruhe-QTcF ≥470 ms
• Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern oder die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder von arrhythmischen Ereignissen (wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms) oder eines ungeklärten plötzlichen Todes unter 40 Jahren erhöhen

• Laborwerte wie unten aufgeführt:

  • Absolute Neutrophilenzahl <1,5x109/L
  • Thrombozytenzahl <100x109/L
  • Hämoglobin <90 g/L
  • Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen, oder > 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
  • Gesamtbilirubin >1,5xULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen, oder >3xULN, wenn Lebermetastasen vorliegen
  • Serumkreatinin > 1,5 x ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Gleichung). Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn Kreatinin > 1,5 x ULN ist
  • Klinisch relevante und behandlungsresistente Anomalien bei Kalium, Natrium, Kalzium (korrigiert um Plasmaalbumin) oder Magnesium
• Vorbestehende Nierenerkrankung, einschließlich Glomerulonephritis, nephritisches Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renale tubuläre Azidose
• Abnormaler Nüchternglukosespiegel > 126 mg/dl (> 7 mmol/l)
• Patienten mit Diabetes Typ 1 oder unkontrolliertem Typ 2 (glykosyliertes Hämoglobin [HbA1c] > 8 % [64 mmol/mol], lokal ermittelt)
• Aktuelle refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankung oder Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere erhebliche Darmresektion, die eine ausreichende Absorption ausschließen würde
• Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von AZD2014 oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD2014 in der Vorgeschichte
• Beurteilung, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und es unwahrscheinlich ist, dass er die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält