Absorpsjon, metabolisme, utskillelse og farmakokinetikk av en enkeltdose [14C]AZD2014 etterfulgt av en flerdosefase (14C)

Inklusjonskriterier:

• Levering av signert, skriftlig og datert informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
• Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen minst 18 år.
• Ha en kroppsmasseindeks (BMI) ≥18 kg/m2 og ≤35 kg/m2 og vei minst 50 kg.
• Histologisk eller cytologisk bekreftelse av en solid ondartet svulst som er refraktær eller resistent mot standardbehandlinger eller som det ikke finnes egnede effektive standardterapier for. SqNSCLC-pasienter er ekskludert fra 50 mg BD AZD2014 i kombinasjon med paklitaksel-kohorten.
• For pasienter som har til hensikt å gå inn i kombinasjonsbehandling med fulvestrant eller paklitaksel, bør dette vurderes som et passende behandlingsalternativ av Investigator.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 2 uten forverring i forhold til de siste 2 ukene og forventet minimumslevetid på 12 uker.
• Minst én lesjon (målbar og/eller ikke-målbar, men evaluerbar) som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved datastyrt tomografi (CT), magnetisk resonansavbildning (MRI) eller vanlig røntgen og er egnet for gjentatt vurdering
• Kan og er villig til å ligge på sykehus i ca. 9 dager
• Kvinner bør bruke adekvate prevensjonstiltak, bør ikke amme og må ha negativ graviditetstest før start av dosering dersom de er i fertil alder eller må ha bevis på ikke-fertil potensiale
• Mannlige pasienter bør være kirurgisk sterile eller villige til å bruke barriereprevensjon, dvs. kondomer og spermicid og avstå fra å donere sæd fra start av dosering til 16 uker etter avsluttet studiebehandling.
• Regelmessig avføring (dvs. i gjennomsnitt produksjon på minst 1 avføring per dag)

Ekskluderingskriterier:

• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien
• Tidligere påmelding til nåværende studie
• En annen studie med et undersøkelsesprodukt de siste 28 dagene
• Kjemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling, androgener, thalidomid, immunterapi, andre antikreftmidler og eventuelle undersøkelsesmidler innen 21 dager etter behandlingsstart (ikke inkludert palliativ strålebehandling på fokale steder), eller kortikosteroider innen 14 dager
• Større operasjon innen 4 uker, eller mindre operasjon innen 14 dager
• Eksponering for sterke og moderate hemmere eller induktorer av cytokrom P450 (CYP) 3A4/5, P-glykoprotein (Pgp) (multidrugresistensgen [MDR1]), og brystkreftresistensprotein (BCRP), hvis tatt innen angitte utvaskingsperioder
• Eksponering for spesifikke substrater av legemidlet organisk aniontransporterende polypeptid (OATP)1B1, OATP1B3, organisk aniontransporterende polypeptid (OCT)1 og OCT2 innen passende utvaskingsperiode
• Eventuelle hemopoietiske vekstfaktorer (f.eks. filgrastim [granulocyttkolonistimulerende faktor; G-CSF], sargramostim [granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor; GM-CSF]) innen 14 dager før studiebehandling.
• Tidligere behandling med AZD2014 eller AZD8055
• Pasienter som har fått fulvestrant innen 3 måneder
• Med unntak av alopecia, bør eventuelle uløste toksisiteter kjemoterapi/strålebehandling ikke være større enn CTCAE grad 1
• Deltok i en annen absorpsjons-, distribusjons-, metabolisme- og utskillelsesstudie innen 1 år
• Ryggmargskompresjon og/eller hjernemetastaser med mindre asymptomatisk eller behandlet og stabil av steroider i minst 4 uker
• Alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f.eks. alvorlig nedsatt leverfunksjon, interstitiell lungesykdom [bilateral, diffus, parenkymal lungesykdom]), eller nåværende ustabile eller ukompenserte luftveis- eller hjertetilstander, eller ukontrollert hypertensjon, aktive blødningsdiateser eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV).
• Nyere historie med narkotikamisbruk eller alkoholmisbruk

• Pasienter som har gjennomgått noen av følgende prosedyrer eller opplevd tilstander for tiden eller i de foregående 12 måneder:

  • Koronar bypass graft
  • Angioplastikk
  • Vaskulær stent
  • Hjerteinfarkt
  • Angina pectoris
  • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association grad 2
  • Ventrikulære arytmier som krever kontinuerlig behandling
  • Ukontrollerte supraventrikulære arytmier inkludert atrieflimmer
  • Hemorragisk eller trombotisk hjerneslag, inkludert forbigående iskemiske angrep eller annen blødning fra sentralnervesystemet
• Unormalt ekkokardiogram ved baseline (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF] <55 % og forkortende fraksjon [SF] <15 %)
• Torsades de Pointes enten nå eller innen 12 måneder
• Gjennomsnittlig hvile-QTcF ≥470 ms
• Medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet, eller som øker risikoen for QTc-forlengelse eller arytmiske hendelser (som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med enten langt QT-syndrom), eller uforklarlig plutselig død under 40 år

• Laboratorieverdier som er oppført nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall <1,5x109/L
  • Blodplateantall <100x109/L
  • Hemoglobin <90 g/L
  • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5xULN i nærvær av levermetastaser
  • Total bilirubin >1,5xULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller >3xULN i nærvær av levermetastaser
  • Serumkreatinin >1,5xULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen), er bekreftelse av kreatininclearance bare nødvendig når kreatinin er >1,5xULN
  • Klinisk relevante og behandlingsresistente abnormiteter i kalium, natrium, kalsium (korrigert for plasmaalbumin) eller magnesium
• Eksisterende nyresykdom inkludert glomerulonefritt, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose
• Unormal fastende glukose >126 mg/dL (>7 mmol/L)
• Pasienter med diabetes type 1 eller ukontrollert type 2 (glykosylert hemoglobin [HbA1c] >8 % [64 mmol/mol] vurdert lokalt)
• Nåværende ildfast kvalme og oppkast, kronisk gastrointestinal sykdom eller manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville forhindre tilstrekkelig absorpsjon
• Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av AZD2014 eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD2014
• Bedømmelse om at pasienten er uegnet til å delta i studien og sannsynligvis ikke vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav