Assorbimento, metabolismo, escrezione e farmacocinetica di una dose singola [14C]AZD2014 seguita da una fase a dosi multiple (14C)

Criterio di inclusione:

• Fornitura di consenso informato firmato, scritto e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Pazienti di sesso maschile o femminile di almeno 18 anni.
• Avere un indice di massa corporea (BMI) ≥18 kg/m2 e ≤35 kg/m2 e pesare almeno 50 kg.
• Conferma istologica o citologica di un tumore maligno solido refrattario o resistente alle terapie standard o per il quale non esistono terapie standard efficaci idonee. I pazienti con SqNSCLC sono esclusi dalla coorte di 50 mg BD AZD2014 in combinazione con paclitaxel.
• Per i pazienti che intendono sottoporsi a una terapia di associazione con fulvestrant o paclitaxel, questa dovrebbe essere considerata un'opzione terapeutica appropriata dallo sperimentatore.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2 senza deterioramento rispetto alle 2 settimane precedenti e aspettativa di vita minima di 12 settimane.
• Almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile ma valutabile) che può essere accuratamente valutata al basale mediante tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o normale radiografia ed è adatta per una valutazione ripetuta
• In grado e disposto a rimanere in ospedale per circa 9 giorni
• Le donne devono utilizzare adeguate misure contraccettive, non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile
• I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o disposti a utilizzare contraccettivi di barriera, ad es. preservativi e spermicida e astenersi dal donare sperma dall'inizio della somministrazione fino a 16 settimane dopo l'interruzione del trattamento in studio.
• Movimenti intestinali regolari (ossia, produzione media di almeno 1 defecazione al giorno)

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
• Precedente iscrizione al presente studio
• Un altro studio con un prodotto sperimentale negli ultimi 28 giorni
• Chemioterapia, terapia biologica, radioterapia, androgeni, talidomide, immunoterapia, altri agenti antitumorali e qualsiasi agente sperimentale entro 21 giorni dall'inizio del trattamento (esclusa la radioterapia palliativa nei siti focali) o corticosteroidi entro 14 giorni
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane o chirurgia minore entro 14 giorni
• Esposizione a inibitori o induttori forti e moderati del citocromo P450 (CYP) 3A4/5, della glicoproteina P (Pgp) (gene multiresistenza ai farmaci [MDR1]) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), se assunti entro i periodi di sospensione stabiliti
• Esposizione a substrati specifici del farmaco polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3, polipeptide trasportatore di anioni organici (OCT)1 e OCT2 entro un periodo di sospensione appropriato
• Eventuali fattori di crescita emopoietica (p. es., filgrastim [fattore stimolante le colonie di granulociti; G-CSF], sargramostim [fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi; GM-CSF]) entro 14 giorni prima di ricevere il trattamento in studio
• Precedente trattamento con AZD2014 o AZD8055
• Pazienti che hanno ricevuto fulvestrant entro 3 mesi
• Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta chemioterapia/radioterapia non deve essere superiore al grado 1 CTCAE
• Ha partecipato a un altro studio di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione entro 1 anno
• Compressione del midollo spinale e/o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici o trattati e stabili senza steroidi per almeno 4 settimane
• Malattie sistemiche gravi o non controllate (p. es., grave compromissione epatica, malattia polmonare interstiziale [malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale]), o condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate in corso, o ipertensione incontrollata, diatesi emorragica attiva o infezione attiva inclusa l'epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Storia recente di abuso di droghe o abuso di alcol

• Pazienti che sono stati sottoposti a una delle seguenti procedure o condizioni sperimentate attualmente o nei 12 mesi precedenti:

  • Innesto di bypass coronarico
  • Angioplastica
  • Stent vascolare
  • Infarto miocardico
  • Angina pectoris
  • Insufficienza cardiaca congestizia Grado 2 della New York Heart Association
  • Aritmie ventricolari che richiedono una terapia continua
  • Aritmie sopraventricolari non controllate inclusa la fibrillazione atriale
  • Ictus emorragico o trombotico, inclusi attacchi ischemici transitori o altri sanguinamenti del sistema nervoso centrale
• Ecocardiogramma anomalo al basale (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] <55% e frazione di accorciamento [SF] <15%)
• Torsades de Pointes attualmente o entro 12 mesi
• QTcF medio a riposo ≥470 ms
• Farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o di eventi aritmici (come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di entrambe le sindromi del QT lungo) o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età

• Valori di laboratorio elencati di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili <1,5x109/L
  • Conta piastrinica <100x109/L
  • Emoglobina <90 g/L
  • Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5xULN in presenza di metastasi epatiche
  • Bilirubina totale >1,5xULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >3xULN in presenza di metastasi epatiche
  • Creatinina sierica >1,5xULN in concomitanza con clearance della creatinina <50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault), la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è >1,5xULN
  • Anomalie clinicamente rilevanti e resistenti al trattamento di potassio, sodio, calcio (corretto per l'albumina plasmatica) o magnesio
• Malattia renale preesistente inclusa glomerulonefrite, sindrome nefritica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale
• Glicemia a digiuno anomala >126 mg/dL (>7 mmol/L)
• Pazienti con diabete di tipo 1 o di tipo 2 non controllato (emoglobina glicosilata [HbA1c] >8% [64 mmol/mol] valutata localmente)
• Nausea e vomito refrattari in corso, malattia gastrointestinale cronica o incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un assorbimento adeguato
• Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di AZD2014 o farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD2014
• Giudizio secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio