Absorção, Metabolismo, Excreção e Farmacocinética de uma Dose Única [14C]AZD2014 Seguida por uma Fase de Dose Múltipla (14C)

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado assinado, escrito e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade mínima de 18 anos.
• Ter um índice de massa corporal (IMC) ≥18 kg/m2 e ≤35 kg/m2 e pesar pelo menos 50 kg.
• Confirmação histológica ou citológica de um tumor maligno sólido que é refratário ou resistente a terapias padrão ou para o qual não existem terapias padrão eficazes adequadas. Os pacientes com SqNSCLC são excluídos da coorte de 50mg BD AZD2014 em combinação com paclitaxel.
• Para pacientes que pretendem iniciar terapia combinada com fulvestrant ou paclitaxel, isso deve ser considerado uma opção de tratamento apropriada pelo investigador.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 sem deterioração nas 2 semanas anteriores e expectativa de vida mínima de 12 semanas.
• Pelo menos uma lesão (mensurável e/ou não mensurável, mas avaliável) que pode ser avaliada com precisão na linha de base por tomografia computadorizada (TC) ressonância magnética (MRI) ou radiografia simples e é adequada para avaliação repetida
• Capaz e disposto a permanecer no hospital por aproximadamente 9 dias
• As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de potencial para não engravidar
• Pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou dispostos a usar contracepção de barreira, ou seja, preservativos e espermicida, e abster-se de doar esperma desde o início da dosagem até 16 semanas após a descontinuação do tratamento do estudo.
• Evacuações regulares (ou seja, produção média de pelo menos 1 evacuação por dia)

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
• Inscrição anterior no presente estudo
• Outro estudo com um produto experimental nos últimos 28 dias
• Quimioterapia, terapia biológica, radioterapia, andrógenos, talidomida, imunoterapia, outros agentes anticancerígenos e quaisquer agentes em investigação dentro de 21 dias após o início do tratamento (não incluindo radioterapia paliativa em locais focais) ou corticosteroides dentro de 14 dias
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas, ou pequena cirurgia dentro de 14 dias
• Exposição a inibidores ou indutores fortes e moderados do citocromo P450 (CYP) 3A4/5, P-glicoproteína (Pgp) (gene de resistência a múltiplas drogas [MDR1]) e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), se tomado dentro dos períodos de eliminação estabelecidos
• Exposição a substratos específicos da droga polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP)1B1, OATP1B3, polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OCT)1 e OCT2 dentro do período de lavagem apropriado
• Quaisquer fatores de crescimento hematopoiético (por exemplo, filgrastim [fator estimulante de colônias de granulócitos; G-CSF], sargramostim [fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos; GM-CSF]) dentro de 14 dias antes de receber o tratamento do estudo
• Tratamento anterior com AZD2014 ou AZD8055
• Pacientes que receberam fulvestrant dentro de 3 meses
• Com exceção da alopecia, qualquer toxicidade não resolvida quimioterapia/radioterapia não deve ser superior a CTCAE grau 1
• Participou de outro estudo de absorção, distribuição, metabolismo e excreção em 1 ano
• Compressão da medula espinhal e/ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas ou tratadas e estáveis ​​sem esteroides por pelo menos 4 semanas
• Doenças sistêmicas graves ou não controladas (p. hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• História recente de abuso de drogas ou abuso de álcool

• Pacientes que foram submetidos a qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições experimentadas atualmente ou nos últimos 12 meses:

  • Ponte de safena
  • Angioplastia
  • stent vascular
  • Infarto do miocárdio
  • Angina de peito
  • Insuficiência cardíaca congestiva Grau 2 da New York Heart Association
  • Arritmias ventriculares que requerem terapia contínua
  • Arritmias supraventriculares não controladas, incluindo fibrilação atrial
  • AVC hemorrágico ou trombótico, incluindo ataques isquêmicos transitórios ou outros sangramentos do sistema nervoso central
• Ecocardiograma anormal no início do estudo (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [LVEF] <55% e fração de encurtamento [SF] <15%)
• Torsades de Pointes atualmente ou dentro de 12 meses
• QTcF médio em repouso ≥470 ms
• Medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT ou que aumentam o risco de prolongamento do QTc ou eventos arrítmicos (como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, histórico familiar de síndrome do QT longo) ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade

• Valores laboratoriais conforme listado abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos <1,5x109/L
  • Contagem de plaquetas <100x109/L
  • Hemoglobina <90 g/L
  • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) >2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5xLSN na presença de metástases hepáticas
  • Bilirrubina total >1,5xLSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >3xLSN na presença de metástases hepáticas
  • Creatinina sérica >1,5xULN concomitante com depuração de creatinina <50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault), a confirmação da depuração de creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5xULN
  • Anormalidades clinicamente relevantes e resistentes ao tratamento em potássio, sódio, cálcio (corrigido para albumina plasmática) ou magnésio
• Doença renal pré-existente, incluindo glomerulonefrite, síndrome nefrítica, síndrome de Fanconi ou acidose tubular renal
• Glicose em jejum anormal >126 mg/dL (>7 mmol/L)
• Pacientes com diabetes tipo 1 ou tipo 2 não controlado (hemoglobina glicosilada [HbA1c] >8% [64 mmol/mol] avaliada localmente)
• Náuseas e vômitos refratários atuais, doença gastrointestinal crônica ou incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada
• História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de AZD2014 ou medicamentos com estrutura ou classe química semelhante a AZD2014
• Julgamento de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo