Effets sur la microcirculation des IgGAM chez les patients en état de choc septique/septique sévère.

La septicémie est un ensemble complexe de signes et de symptômes causés par le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) à une infection. La mortalité liée au sepsis est directement proportionnelle à la sévérité du dysfonctionnement organique et peut atteindre 80 % en cas de choc septique.

En raison de la réponse pro-inflammatoire à cette agression, les tissus peuvent être endommagés loin du site primaire de l'infection. Parallèlement aux cytokines pro-inflammatoires, le système immunitaire produit des médiateurs anti-inflammatoires tels que l'IL-10, qui exercent une réponse antagoniste compensatoire. Le déséquilibre vis-à-vis des anti-inflammatoires peut conduire à une "immuno-paralysie" qui sape les défenses de l'organisme contre l'infection.

Les anticorps jouent un rôle crucial dans la lutte contre les infections ; de faibles niveaux d'anticorps protecteurs sont directement liés au pire résultat. En considération de cela, les immunoglobulines polyvalentes (Ig) représentent un support thérapeutique potentiel pour la modulation de la réponse immunitaire et de l'inflammation dans le sepsis et le choc septique.

Ils contiennent un large spectre d'anticorps dirigés contre une grande variété d'antigènes bactériens (les trois classes normalement trouvées dans le plasma humain - conjugué IgG et IgM et IgGAM).

En plus de l'activité des anticorps et de la neutralisation des antigènes, les avantages des Ig peuvent inclure : l'inactivation des toxines bactériennes (endotoxines et exotoxines) ; augmentation de la clairance du lipopolysaccharide ; la stimulation des leucocytes et leur activité bactéricide par le mécanisme d'opsonisation ; diminution de l'activité de la voie classique du complément ; modulation de la production de cytokines par les cellules mononucléaires sanguines ; activité synergique avec les antibiotiques.

La méta-analyse des principales études produites jusqu'à présent a montré que le support Ig, en particulier ceux enrichis en IgM, est associé à une amélioration de la survie des patients atteints de sepsis sévère ; ce sont des résultats prometteurs mais la qualité des études ne permet pas encore d'avoir des preuves solides en faveur de leur utilisation.

Les immunoglobulines enrichies en IgM (IgGAM) se sont avérées les plus efficaces et sont actuellement dans le formulaire et utilisables en cas d'infections sévères (Pentaglobine ®). Cependant, ils ne sont pas couramment prescrits et il n'existe aucune directive pour déterminer comment et quand les utiliser.

Des données cliniques non publiées suggèrent un effet bénéfique même au niveau microvasculaire par application de la méthode de spectroscopie proche infrarouge avec des tests d'occlusion vasculaire au niveau de l'éminence tenar de la main.

Le dysfonctionnement microcirculatoire (lésion endothéliale et glycocalyx, augmentation de la perméabilité et œdème tissulaire, adhésion leucocytaire, agent pro-coagulant, réduction de la déformabilité des globules rouges) est un aspect crucial dans la pathogenèse du dysfonctionnement organique induit par le sepsis, entraînant une hypoperfusion et une hypoxie tissulaire. . Des anomalies persistantes de la perfusion microvasculaire ont été associées à une évolution défavorable chez les patients en choc septique.

En contrepartie, une thérapie pouvant s'avérer agir sur la microcirculation en rétablissant la perfusion tissulaire représenterait une approche physiopathologique prometteuse pour le patient en choc septique.

Matériel et Méthodes Il s'agit d'un essai contrôlé prospectif randomisé de phase II en double aveugle. Il inclura les patients admis à l'unité de soins intensifs de l'hôpital universitaire "Ospedali Riuniti" d'Ancône, après pas plus de 24 heures à compter du développement d'une septicémie sévère ou d'un choc septique (diagnostic selon les critères établis par la Conférence de consensus de 2001).

Patients de moins de 18 ans, femmes enceintes, patients atteints de sepsis sévère/choc septique depuis plus de 24 heures, insuffisance rénale chronique, état terminal avec une espérance de vie inférieure à 24 heures, contre-indications au traitement par IgGAM, absence de consentement éclairé être exclu.

Lorsque les critères d'inclusion sont présents et qu'il n'y a pas de critères d'exclusion pour cet essai, un consentement éclairé écrit sera recueilli par le patient.

Des données démographiques et cliniques seront recueillies par l'investigateur (âge, poids, sexe, maladies aiguës et chroniques présentes à l'inclusion, GCS, APACHE II, SAPS II, gaz du sang artériel, score SOFA, données de laboratoire telles que Hb, WBC, hépatique et fonction rénale, glycémie, procalcitonine ) Les patients seront randomisés en deux groupes (traités et témoins) : les patients du groupe des traités seront soumis à une perfusion de conjugué IgGAM (Pentaglobine ®) à la dose de 250 mg/kg IV (5 mL /kg) par jour (taux de 0,4 mL/kg/h), pendant 72 heures. Les témoins recevront une quantité égale de solution physiologique de NaCl (0,9 %) en tant que placebo. Ni le patient ni le personnel infirmier et le médecin ne seront au courant du groupe et du traitement appliqué (essai en double aveugle). Les solutions IgGAM ou NaCl 0,9% sont fournies par la pharmacie hospitalière dans des sachets similaires.

Tous les patients des deux groupes recevront la thérapie optimale pour leurs conditions, selon les bonnes pratiques médicales cliniques (BPF), avec une antibiothérapie appropriée, une thérapie vasoactive et une thérapie par perfusion. Tous les traitements, à l'exception de Pentaglobin/placebo, ne seront pas modifiés et seront à à la discrétion du médecin qui a la charge du patient. Au moment de l'inclusion, les données suivantes seront recueillies : sexe, âge, paramètres anthropométriques, diagnostic d'admission en USI, infection connue ou suspectée, résultats des tests microbiologiques. Avant le début du traitement (T0), après 24 heures (T24) et à la fin du traitement avec le conjugué IgGAM, la microcirculation sublinguale sera évaluée par "Incident Dark Field Imaging (imagerie médicale, Cytocam, IDF Braedius, Amsterdam, Pays-Bas) et les tissus oxygénation en utilisant la « technique de spectroscopie proche infrarouge » (NIRS, InSpectra™ Model 650 ; Hutchinson Technology Inc., Hutchinson, MN, USA). Les deux techniques sont couramment utilisées dans notre pratique clinique et incluent le marquage CE.

En même temps, la température et les paramètres hémodynamiques (pression artérielle moyenne et fréquence cardiaque ; index cardiaque, volume télédiastolique global, eau pulmonaire extravasculaire lorsqu'elle est surveillée) seront recueillis, ainsi que les gaz du sang artériel et veineux et les données de laboratoire, la diurèse et l'eau solde, GCS. Les traitements concomitants sont notés. Les données concernant la durée du séjour à l'hôpital en soins intensifs et les résultats seront enregistrées.

La taille de l'échantillon a été évaluée sur la base de l'objectif principal de l'étude, basé sur une PVD significativement plus élevée dans le groupe de patients traités par IgGAM par rapport aux témoins à 72 heures après le début du traitement. En supposant une différence moyenne entre les deux groupes à 72h de 4 mm/mm2 avec un SD de 3, neuf patients par groupe seraient suffisants avec une erreur α de 0,05 et une puissance de 80 %. Au total 20 patients seront inclus (10 par groupe) Toutes les données seront collectées de manière anonyme, en attribuant à chaque patient sélectionné uniquement un code alphanumérique, dans une base de données électronique (protégée par mot de passe), en respectant la vie privée et la confidentialité des données.